《Vaccine》：Real-world effectiveness and safety of protein-based and mRNA COVID-19 vaccines (BEEHIVE trial)
编辑推荐：
背景：真实世界疫苗有效性（vaccine effectiveness，VE）和相对VE（relative VE，rVE）数据为蛋白质基础与mRNA COVID-19疫苗针对症状性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的有效性提供信息，有助于政
背景：真实世界疫苗有效性（vaccine effectiveness，VE）和相对VE（relative VE，rVE）数据为蛋白质基础与mRNA COVID-19疫苗针对症状性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的有效性提供信息，有助于政策建议并增强公众信心。本研究旨在评估2023–2024年蛋白质基础与mRNA COVID-19疫苗（XBB.1.5）在真实世界环境中的安全性与VE。方法：该单中心、实用性BEEHIVE临床试验于2023年11月17日至2024年9月9日期间，在犹他州盐湖城地区招募年龄≥18岁且先前接种过≥2剂mRNA COVID-19疫苗的参与者。研究人员以双盲方式将随机化参与者分配至蛋白质基础疫苗或mRNA COVID-19疫苗组。此外，研究人员还纳入了一个未接受研究疫苗的非随机化对照比较组。主要目标测量随机化组与比较组之间的VE。次要目标测量两种疫苗平台之间的rVE。在改良意向性治疗（modified intention-to-treat，mITT）分析中，研究人员使用比例风险模型估计VE和rVE，模型针对每周自检快速抗原检测（rapid antigen test，RAT）确认的症状性感染（24周内）进行调整，并控制协变量。记录反应原性和治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）。结果：随机化队列（N=909；蛋白质基础，n=452；mRNA，n=457）大致平衡，但与比较组（n=279）在基线协变量上存在一些差异，主要与年龄相关。mITT人群中有142例RAT确认的症状性SARS-CoV-2病例，调整后VE为43.6%（95%置信区间[CI]，18.3–61.0）；rVE（蛋白质基础vs mRNA）为?26.7%（90% CI，?78.6%至10.1%），未达到统计学显著性。安全性和反应原性与先前报告结果相似，未出现与研究疫苗相关的严重TEAEs、心肌炎/心包炎、住院或死亡。结论：这是评估2023–2024年COVID-19疫苗（XBB.1.5）VE的最早真实世界试验之一。这些结果表明，蛋白质基础疫苗和mRNA疫苗均耐受性良好，并显著降低症状性SARS-CoV-2感染风险。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
COVID-19大流行期间，蛋白质亚单位疫苗（如NVX-CoV2373）和信使核糖核酸（mRNA）疫苗（如BNT162b2）均被证实安全有效，但现有疫苗对变异株的保护力随时间减弱，需更新配方以应对优势流行株。2023–2024年更新的COVID-19疫苗靶向Omicron XBB.1.5谱系，然而，关于蛋白质基础疫苗与mRNA疫苗在真实世界中的直接比较数据有限，尤其是作为异源加强剂（在mRNA基础系列后接种）的疗效证据不足。此外，疫苗犹豫现象对非mRNA选项的需求凸显，且蛋白质基础疫苗在冷链储存便利性方面具有优势。因此，开展实用性临床试验以评估两种平台疫苗在真实世界中的疫苗有效性（VE）和相对VE（rVE）具有重要政策意义。
**研究内容与结论**
研究人员（Sarang K. Yoon等）在《Vaccine》期刊发表论文，报告了BEEHIVE试验的结果。该研究是一项单中心、实用性、双盲随机对照试验，于2023年11月17日至2024年9月9日在犹他州盐湖城地区开展。研究纳入年龄≥18岁、既往接种过≥2剂mRNA COVID-19疫苗的参与者，随机分配至蛋白质基础疫苗（Novavax COVID-19 Vaccine, 2023–2024 Formula）或mRNA疫苗（Pfizer–BioNTech COVID-19 Vaccine, mRNA 2023–2024 Formula）组，同时纳入一个非随机化对照组（未接受研究疫苗）。主要终点为症状性SARS-CoV-2感染，通过每周自检快速抗原检测（RAT）确认，随访24周。结果显示，在改良意向性治疗（mITT）人群中，调整后VE为43.6%（95% CI, 18.3–61.0），表明任一研究疫苗均显著降低症状性感染风险。rVE（蛋白质基础vs mRNA）为?26.7%（90% CI, ?78.6%至10.1%），但未达到统计学显著性。安全性方面，两组均耐受性良好，无疫苗相关严重不良事件、心肌炎、心包炎、住院或死亡。该研究是评估2023–2024年COVID-19疫苗真实世界有效性的最早试验之一，为政策制定提供了关键证据。
**主要技术方法**
研究人员采用单中心、实用性临床试验设计，在犹他州盐湖城地区招募参与者（n=1188），包括随机化队列（蛋白质基础，n=452；mRNA，n=457）和非随机化比较组（n=279）。主要技术方法包括：1）双盲随机化与分层（按年龄和性别）；2）每周自检RAT（Osang Healthcare COVID-19 Antigen Self-Test kits）进行症状性感染监测，灵敏度91%，相对特异性99%；3）改良意向性治疗（mITT）和符合方案（per-protocol）分析，使用Cox比例风险模型估计VE和rVE，调整协变量（年龄、既往疫苗剂量等）；4）安全性监测包括反应原性调查和不良事件记录。
**研究结果**
**3.1 研究人群**
mITT人群包括1176名参与者（蛋白质基础，n=444；mRNA，n=454；比较组，n=278）。随机化参与者年龄较比较组年轻（平均40.56岁 vs 43.83岁），且肥胖率、低收入比例、吸烟史（电子烟）、肺病/哮喘及心理健康状况比例更高。两组间唯一显著差异为烟草吸烟史（蛋白质基础10.1% vs mRNA 17.4%，P=0.004）。
**3.2 有效性**
在mITT人群中，随机化组症状性SARS-CoV-2感染粗发病率为67例/10万人-天，比较组为114例/10万人-天；调整后VE为43.6%（95% CI, 18.3–61.0）。年龄≥50岁组调整后VE为49.7%（95% CI, 5.4–73.2），略高于18–49岁组的44.7%（95% CI, 13.4–64.7），但差异无统计学意义。免疫挑战时间间隔3–6个月的参与者调整后VE为58.2%（95% CI, 8.1–81.0），高于间隔≥12个月者。rVE（蛋白质基础vs mRNA）为?26.7%（90% CI, ?78.6%至10.1%），未达到统计学显著性，且研究未充分效力以评估非劣效性。符合方案分析和敏感性分析结果一致。
**3.3 安全性**
随机化参与者中91.5%报告不良事件，但无严重疫苗相关不良事件、心肌炎、心包炎、住院或死亡。报告的不良事件中，86.1%为局部反应原性，68.3%为全身性事件。比较组中1.4%报告需医疗关注的不良事件。所有SARS-CoV-2感染病例均为轻度，无人住院或死亡。
**讨论与结论**
讨论部分指出，BEEHIVE试验是首个在mRNA疫苗基础系列后，评估蛋白质基础与mRNA 2023–2024年COVID-19疫苗真实世界有效性的实用性试验之一。研究结果与同期观察性研究（VE为49%–58%）一致，证实两种疫苗在XBB.1.5、JN.1和KP.2/KP.3等变异株共循环期间提供有效保护。局限性包括缺乏安慰剂对照、非随机化比较组可能引入选择偏倚、研究人群以白人和医疗工作者为主、样本量不足导致rVE分析效力有限。结论部分（翻译）：BEEHIVE研究是首批报告经批准和授权的2023–2024年蛋白质亚单位与mRNA COVID-19疫苗在美国单一研究中有效性的实用性试验之一。总体而言，本研究结果显示，更新的2023–2024年单价XBB.1.5 COVID-19蛋白质基础疫苗和mRNA疫苗对症状性SARS-CoV-2感染提供了有效保护。需要进一步研究评估疫苗配方更新对不断演变的SARS-CoV-2谱系的有效性，并纳入更大、更多样化的人群以比较不同疫苗平台的rVE。基于现有证据，研究结果为政策制定提供了宝贵见解，尤其是在制定更新的COVID-19疫苗建议方面。未来研究有重要机会探索疫苗的比较有效性，最终支持公众更广泛的选择和可及性。
