《Vaccine》：Estimating the impact of
Shigella vaccines on growth outcomes and implications for clinical trial design
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摘要背景：志贺菌疫苗的价值在于其能够预防儿童生长迟缓。然而，由于志贺菌的发病率较低，第三阶段试验中预期的效应大小较小，因此仅通过随机分组比较生长情况可能检测力不足，从而导致无效甚至相反的结果。方法：我们采用了一种新方法，即估算在未接种疫苗情况下会感染的亚组——所谓“自然感染组”的
摘要
背景：
志贺菌疫苗的价值在于其能够预防儿童生长迟缓。然而，由于志贺菌的发病率较低，第三阶段试验中预期的效应大小较小，因此仅通过随机分组比较生长情况可能检测力不足，从而导致无效甚至相反的结果。
方法：
我们采用了一种新方法，即估算在未接种疫苗情况下会感染的亚组——所谓“自然感染组”的疫苗效果。通过基于多地点腹泻研究的模拟，我们比较了在自然感染组与全部研究群体中检测生长迟缓效应的检测力。此外，我们还分析了免疫计划、研究地点以及生长指标检测时间等试验设计因素对检测力的影响。
研究结果：
在实际规模的试验中（样本量为2500至20,000），仅通过随机分组比较身高年龄Z值具有极低的检测力（15%），还存在因随机因素出现相反效果的风险。相比之下，自然感染组的效应通常要大5到10倍，检测力也高出3倍左右。在高发病率地区，采用12个月的免疫计划并设置一个生长指标检测点，最有利于检测疫苗效果。
解读：
虽然实际规模的临床试验可能难以检测出疫苗对生长的影响，但通过分析自然感染亚群并精心设计试验，可以提高检测到疫苗效果的概率，同时降低出现无效或相反结果的风险。
引言
在低收入和中等收入国家，志贺菌是导致幼儿急性腹泻疾病的主要病原体之一[1]、[2]，两岁前的儿童中有30%患有由志贺菌引起的腹泻[3]。它也是五岁以下儿童腹泻死亡的第二大原因，每年约有64,000名儿童因此死亡[4]。除了急性疾病和死亡外，多项大规模多地点研究还表明，志贺菌感染与长期生长迟缓有关[1]、[5]。生命前两年的生长不良可能会增加日后患慢性疾病的风险，降低教育水平，并影响成年后的经济状况[6]、[7]、[8]。
虽然志贺菌可以通过抗生素有效治疗，但由于对抗菌药物耐药性的日益担忧[9]，开发志贺菌疫苗已成为当务之急。
目前有几种候选的志贺菌疫苗正在研发中[10]，其中包括正在进入第二/三阶段临床试验的双价和四价疫苗（如NCT06838195）。尽管这些试验的主要终点很可能是由志贺菌引起的中度至重度腹泻[11]，但衡量疫苗对生长迟缓的影响对于了解疫苗的真正价值至关重要。建模研究表明，即使疫苗对生长只有微小的影响，也能带来有益的公共卫生和经济效益[12]、[13]。因此，世界卫生组织将身高年龄Z值的下降——这一反映生长迟缓的指标——列为志贺菌疫苗试验中期望的次要终点[11]。
检测疫苗对感染后结局如生长迟缓的影响颇具挑战性。传统上，疫苗效果是通过比较接种疫苗组与安慰剂组之间的结局来评估的。然而，未感染志贺菌的儿童不会出现由该菌引起的生长迟缓，因此不太可能出现疫苗对生长的影响。这样一来，试验组之间的身高年龄Z值比较就会因为那些未感染者而大大稀释。这种稀释可能会显著降低疫苗带来的身高年龄Z值改善幅度，降低统计检测力，甚至导致出现无效或负面结果。另一种方法是仅比较那些被感染的儿童，但这会排除那些因疫苗而免于感染志贺菌的儿童——也就是我们预期能从中受益最多的群体——并且可能引入选择偏差[14]。
在本研究中，我们采用因果推断方法，估算在未接种疫苗的情况下本会患上志贺菌腹泻的儿童中，志贺菌疫苗对身高年龄Z值的影响。我们之前已经开发出了用于评估这一亚组——即自然感染组——疫苗效果的方法[15]。通过现实模拟研究，我们比较了在自然感染组与全部研究群体中检测疫苗效果的统计检测力。我们的模拟还探讨了试验设计因素如何影响预期的生长效应大小及检测疫苗生长效应的统计检测力。先前的研究表明，志贺菌感染对生长的影响因年龄和初始身高年龄Z值的不同而有所差异[16]，因此研究地点的选择和接种剂量安排可能会显著影响预期的生长效应大小。此外，生长指标的检测时间和频率也是试验设计中的重要因素，它们会对效应大小和检测力产生影响。我们在模拟研究中探讨了这些因素的作用。
本研究为志贺菌疫苗试验中将生长迟缓作为次要终点时的试验设计和统计分析提供了指导。
章节节选
研究设计与分析方法
我们模拟了符合世界卫生组织推荐产品特征[11]以及第三阶段试验规划实际需求的1:1随机、安慰剂对照试验，随访时间为一年。在每项模拟试验中，主要终点定义为由PCR检测出的中度至重度志贺菌腹泻[17]。我们关注的生长指标则是根据随访过程中预设的时间点测量的身高年龄Z值。儿童在
自然感染组与整体人群的疫苗效果对比
在不同环境中，疫苗对自然感染组儿童生长迟缓的影响都是整体人群影响的5到10倍。在常规招募方案下（6个月免疫计划），12个月时整体人群的生长迟缓效应为0.002身高年龄Z值，而自然感染组则为0.027身高年龄Z值。
尽管在几乎所有情况下检测力都不够理想，但在自然感染组中检测疫苗效果的检测力始终高于整体人群，且提升幅度更大
讨论
根据针对中度至重度腹泻这一主要终点的检测力计算，以实际规模的第三阶段试验来说，估计疫苗对生长迟缓的影响的检测力可能不足。即便在采用自然感染组方法的最佳情况下，我们估计要实现80%的检测力，所需样本量约为80,000人，这在第三阶段试验中很可能无法实现。在现实情况下，疫苗对生长迟缓效应的检测力较低
CRediT作者贡献说明
Allison Codi：撰写——初稿、可视化、软件应用、方法学、正式分析、数据整理。Elizabeth Rogawski McQuade：撰写——审阅与编辑、验证、项目管理、方法学、资金筹集、概念构思。David Benkeser：撰写——审阅与编辑、验证、监督、项目管理、方法学、资金筹集、正式分析、概念构思。
资金支持
本研究得到了盖茨基金会的支持（INV-071320，资助对象为ERM和DB）。
利益冲突声明
作者们声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Elizabeth Rogawski McQuade和David Benkeser表示他们获得了盖茨基金会的财政支持。其他作者则声明自己没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
Allison Codi|Elizabeth Rogawski McQuade|David Benkeser
美国乔治亚州亚特兰大市埃默里大学罗林斯公共卫生学院生物统计学与生物信息学系
