《Vaccine》：Immunogenicity and safety of serum-free rabies vaccine for human use with simulated post-exposure schedules: A randomized, double-blind, active-controlled phase III clinical trial
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背景狂犬病是一种致命的人畜共患病，可通过及时的暴露后预防（PEP）有效预防。无血清狂犬病疫苗理论上可降低与动物源性成分相关的风险，而简化的PEP接种程序可能提高疫苗接种依从性和可及性。本试验评估了科兴无血清狂犬病疫苗采用5剂次和简化4剂次接种程序的免疫原性和安
背景狂犬病是一种致命的人畜共患病，可通过及时的暴露后预防（PEP）有效预防。无血清狂犬病疫苗理论上可降低与动物源性成分相关的风险，而简化的PEP接种程序可能提高疫苗接种依从性和可及性。本试验评估了科兴无血清狂犬病疫苗采用5剂次和简化4剂次接种程序的免疫原性和安全性。方法一项随机、双盲、阳性对照III期临床试验在2000名10–60岁健康参与者中进行。参与者按1:1:1:1的比例随机分配，接受科兴狂犬病疫苗按5剂次Essen程序（D0,3,7,14,28）（5剂次研究组），或两种4剂次程序：D0,3,7,14（4剂次研究组1）或D0,3,7,28（4剂次研究组2），或已上市狂犬病疫苗按5剂次Essen程序（5剂次对照组）。主要终点是基线狂犬病毒中和抗体（RVNA）<0.5 IU/mL的易感参与者在D14的血清转化率（SCR）和几何平均浓度（GMC）以及D42的SCR。次要终点包括D28的SCR和GMC，3个月和6个月的血清阳性率，以及6个月内的安全性。结果在易感参与者中，所有组在D14、D28和D42的SCR均达到100%。在D14，两个4剂次研究组、5剂次研究组和对照组的RVNA GMC分别为34.71、36.36、33.17和37.38 IU/mL。所有三个科兴疫苗组在D14和D42的SCR以及D14的GMC方面均达到预设的与对照组相比的非劣效性标准。所有科兴疫苗组的血清阳性率在3个月时保持100%，在6个月时保持在97%以上。各组的安全性特征相似，大多数不良反应为1级，未报告与疫苗相关的严重不良事件。结论科兴无血清狂犬病疫苗在5剂次和简化4剂次程序下均能诱导快速、强效和持久的免疫应答，且安全性良好。
狂犬病是一种由狂犬病毒（rabies virus）引起的致命性人畜共患病，全球每年约5.9万人死亡，其中亚洲和非洲地区负担最重。及时进行暴露后预防（PEP）是有效预防狂犬病的关键。然而，传统PEP程序（如5剂次Essen程序）需多次就诊，影响依从性。世界卫生组织（WHO）和美国免疫实践咨询委员会（ACIP）已推荐简化4剂次PEP程序，但缺乏直接支持无血清狂犬病疫苗在该程序下应用的临床试验数据。此外，疫苗生产中动物源性成分存在外源因子污染及理论上的牛海绵状脑病（BSE）风险，而无血清培养基可降低此类风险。为此，研究人员开展了一项III期临床试验，评估Sinovac（科兴）无血清狂犬病疫苗在5剂次和简化4剂次模拟PEP程序下的免疫原性和安全性，该论文发表在《Vaccine》。
研究人员采用随机、双盲、阳性对照III期临床试验设计，在2000名10–60岁健康参与者（来源于四川省两个研究中心）中评估Sinovac无血清狂犬病疫苗的免疫原性和安全性。关键的技术方法包括：使用快速荧光灶抑制试验（RFFIT）检测狂犬病毒中和抗体（RVNA）水平；以血清转化率（SCR）和几何平均浓度（GMC）为主要终点进行非劣效性检验（非劣效界值：SCR差异95%置信区间下限≥?5%，GMC比值97.5%置信区间下限≥0.67）；采用Clopper-Pearson法计算95%置信区间，Miettinen-Nurminen法计算SCR差异及其置信区间，协方差模型分析GMC比值。
**3.1 参与者**
共2000名参与者随机分为4组，每组500人：4剂次研究组1（D0,3,7,14）、4剂次研究组2（D0,3,7,28）、5剂次研究组（D0,3,7,14,28）和5剂次对照组（已上市狂犬病疫苗SPEEDA
?，5剂次Essen程序）。各组基线特征（年龄、性别、民族、身高、体重、BMI）相似。完成全程接种的比例为94.6%–97.0%。符合方案集（PPS）共1588名参与者。
**3.2 免疫原性**
在基线RVNA<0.5 IU/mL的易感参与者中，所有组在D14、D28和D42的SCR均为100%。三个研究组在D14和D42的SCR差异、D14的GMC比值均达到非劣效性标准。D14时，4剂次研究组1、4剂次研究组2、5剂次研究组和5剂次对照组的RVNA GMC分别为34.71、36.36、33.17和37.38 IU/mL。D28和D42的GMC在各研究组与对照组之间相当，仅4剂次研究组1在D42的GMC（13.46 IU/mL）略低于对照组（22.81 IU/mL），但该差异与采样时间间隔（4剂次组1最后接种后28天采血，其他组为14天）有关，抗体水平仍远高于保护阈值（0.5 IU/mL）。全程接种后14天，各组GMC无显著差异。免疫持久性方面，全程接种后3个月所有组血清阳性率（RVNA≥0.5 IU/mL）为100%，6个月时研究组为97.53%–98.91%，对照组为96.47%，无统计学差异。年龄亚组分析显示，10–17岁参与者GMC高于18–60岁参与者，但所有年龄组抗体水平均充分。
**3.3 安全性**
研究组和对照组的不良反应（AR）发生率分别为37.33%和38.00%，大多为1级或2级，3级AR发生率分别为0.33%和0.40%。常见局部不良反应为接种部位疼痛（研究组25.20%，对照组27.60%），常见全身不良反应为头痛、疲劳和发热。研究组和对照组严重不良事件（SAE）发生率分别为1.60%和1.80%，均与疫苗无关。无疫苗相关死亡报告。两组因不良反应退出研究的发生率极低（研究组0.13%，对照组0.40%）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究证实Sinovac无血清狂犬病疫苗在5剂次和简化4剂次PEP程序下均能快速诱导保护性免疫，D14时100%易感参与者达到RVNA≥0.5 IU/mL，与已上市疫苗非劣效。简化4剂次程序（尤其是D0,3,7,14方案）在D42的GMC略低，但归因于采样时间差异，且全程接种后14天GMC相当，支持简化程序的免疫原性。免疫持久性持续至6个月，支持3个月内再暴露无需额外接种的建议。安全性良好，未观察到疫苗相关SAE，不良反应多为轻中度。局限性包括：仅纳入健康参与者，未包括实际暴露者、需同时使用狂犬病免疫球蛋白（RIG）者、老年人及免疫功能低下者；未显示无血清配方在减少过敏反应方面的明确优势；缺乏12个月以上免疫持久性数据。结论：Sinovac无血清狂犬病疫苗在5剂次Essen程序和简化4剂次程序下均能诱导快速、强效、持久的免疫应答，且安全性良好，支持其作为PEP程序的替代选择，尤其在简化程序可改善依从性和后勤的地区。
