冷冻电镜技术揭示IP3R2通道的亚型特异性特征

《Nature Communications》：Cryo-EM insights into isoform-specific properties of the IP3R2 channel

　　

摘要

通过肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP₃Rs）释放钙离子是一种重要的信号传导机制，可调控多种细胞过程。在三种哺乳动物IP₃R亚型中，IP₃R2的表达最为广泛，但其激活与调控的结构基础至今仍不清晰。本研究展示了哺乳动物IP₃R2在无配体（闭合状态）以及结合有Ca²⁺/IP₃/ATP（激活状态）时的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.3??和3.6??。这些结构揭示了IP₃R2的架构，并展示了与通道激活相关的构象变化。尽管IP₃结合位点具有保守性，但不同亚型在IP₃亲和力上的差异很可能源于调控域ARM2的构象动态。通过对各种IP₃R亚型的比较分析，我们发现了决定不同亚型调控机制的特异性别构网络及结构域运动规律。此外，我们还明确了ATP结合位点的结构，并通过突变实验和电生理学研究确定了ATP调控通道活性的结构基础。综上所述，这些发现揭示了IP₃R2的激活机制及不同亚型的特异性调控方式，为理解依赖于亚型的Ca²⁺信号传导提供了理论框架。