综述：个性化癌症疫苗：桥接免疫肿瘤学与精准医学以实现先进治疗学

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Personalized cancer vaccines: bridging immune-oncology and precision medicine for advanced therapeutics

　　

尽管治疗性癌症疫苗取得了诸多进展，但其临床转化仍因疗效有限而受阻，截至目前，Sipuleucel-T 仍是唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗性癌症疫苗。然而，个性化 mRNA 疫苗的最新进展，如 Moderna 的 mRNA-4157 和 BioNTech 的 autogene cevumeran，已在多种癌症类型中展现出显著降低复发风险和改善生存期的效果，这为该领域重燃了希望。个性化癌症疫苗利用患者特异性肿瘤抗原来启动强效且具有靶向性的免疫应答。本综述概述了个性化疫苗的多种类别，包括基于 DNA、mRNA、肽段、树突状细胞（DC）和全细胞的平台，并探讨了它们面临的免疫学挑战，如肿瘤异质性、免疫抑制微环境以及免疫记忆不足。为了解决这些局限性，研究人员开发了传统递送系统和纳米技术增强型递送系统。值得注意的是，由脂质-聚合物杂合体、仿生膜和刺激响应性材料构建的纳米疫苗，能够实现新抗原和免疫刺激激动剂的共递送，从而促进增强的淋巴结靶向、DC 激活和抗原交叉提呈。此外，整合了自体肿瘤膜的仿生制剂保留了天然的抗原多样性，并允许对不断演变的肿瘤进行动态适应。当与用于抗原选择的人工智能（AI）和用于患者分层的多组学相结合时，这些平台加速了疫苗设计并提高了精准度。与免疫检查点抑制剂或其他药物的联合方案进一步增强疗效并促进持久的抗肿瘤免疫。越来越多的临床证据，尤其是在黑色素瘤和胰腺癌中，突显了这些策略诱导长期保护和减少复发的潜力。总体而言，下一代个性化癌症疫苗正在推动从被动治疗向主动、精准控制的癌症免疫治疗的转变。

**个性化癌症疫苗的分类与基本原理**

**个性化癌症疫苗的理论基础**
有效的癌症疫苗通过扩增抗原特异性 T 细胞群来发挥抗肿瘤作用。肿瘤抗原由激活的抗原提呈细胞（APC）提呈，随后同源 T 细胞发生克隆扩增并迁移至肿瘤部位消除恶性细胞。个性化癌症疫苗的治疗策略旨在针对个体患者肿瘤独特的遗传和分子特征。肿瘤抗原主要分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA）。在个性化框架内，可进一步分为预定义的个体化抗原和匿名个体化抗原。预定义抗原通常是从患者基因组数据中鉴定出的新表位，能够引发逃避胸腺阴性选择的 T 细胞克隆的精确免疫识别。然而，由于肿瘤异质性，亚克隆抗原表达可能导致免疫逃逸，因此多表位疫苗被广泛探索。匿名个体化抗原则利用全肿瘤细胞或其衍生物与 APC 的共定位， bypass 了精确抗原鉴定的需求。这种方法能够涵盖更广泛的抗原库，包括融合蛋白、剪接变异体和翻译后修饰蛋白，但其局限性在于可能含有引发自身免疫的正常细胞抗原或诱导免疫耐受的成分。在基本机制方面，个性化肿瘤抗原特异性 T 细胞免疫通过癌症-免疫循环运作，在肿瘤微环境（TME）和淋巴结（LN）两个主要解剖区域发生。抗原被蛋白酶体降解后加载到主要组织相容性复合体（MHC）分子上，由 DC 交叉提呈以激活 CD8⁺ 和 CD4⁺ T 细胞，最终恢复抗肿瘤免疫循环。

**个性化癌症疫苗的分类**
个性化癌症疫苗根据其平台可分为多种类型。个性化 DNA 疫苗通过携带 TSA 或 TAA 编码序列的质粒在宿主细胞内表达抗原，引发细胞和体液免疫应答。DNA 疫苗具有编码全长抗原和易于生产等优势，但存在插入突变风险。个性化 mRNA 疫苗将编码抗原的转录物递送至 APC 细胞质，翻译后提呈在 MHC 上，引发强劲免疫反应。mRNA 疫苗非整合且无感染性，安全性高，且可通过无细胞生产系统快速规模化制备，但未修饰的 mRNA 易降解并可能触发过度先天免疫。个性化肽疫苗侧重于源自肿瘤体细胞突变的新抗原。短肽直接结合 MHC-I 分子，但易降解且可能诱导 T 细胞失能；合成长肽（SLP）需由专业 APC 摄取加工，能同时激活 MHC-I 和 MHC-II 途径，引发更持久的免疫。个性化 DC 疫苗利用患者单核细胞分化为 DC，在体外加载肿瘤抗原后回输，直接在淋巴器官中提呈抗原引发 CTL 反应。最后，个性化全肿瘤细胞疫苗利用全肿瘤细胞或裂解物提供完整的抗原库，减少免疫逃逸，并通过保留天然构象和 DAMPs 促进有效的交叉提呈，但面临产生免疫抑制副作用的风险。

**个性化抗肿瘤疫苗研发的障碍**

**免疫抑制性肿瘤微环境（TME）**
TME 的时空异质性驱动了肿瘤克隆进化和抗原多样性，使疫苗难以靶向稳定的新抗原。TME 内含有的调节性 T 细胞、髓源性抑制细胞和抑制性细胞因子抑制了 DC 成熟和 CTL 激活。致密的物理屏障和异常血管化限制了 T 细胞浸润，代谢竞争也损害了 T 细胞功能。此外，肿瘤细胞通过下调人类白细胞抗原（HLA）I 类分子促进免疫耐受，相关酶网络和共刺激信号的缺乏迅速诱导 T 细胞衰竭。

**肿瘤异质性**
肿瘤异质性贯穿空间和时间维度，包括个体间、原发与转移灶间以及亚克隆结构差异。时间异质性则反映了肿瘤进展中表型多样化的演化过程。单区域活检的预测方法无法完整映射突变图谱，导致抗原靶向精度下降。双重异质性使得新抗原筛选复杂化，导致患者间免疫反应差异显著，构成了开发广谱新抗原疫苗的障碍。

**未能建立整合的免疫应答网络**
肿瘤免疫网络由细胞效应器、抗原提呈哨兵和分子协调器组成。当前新抗原疫苗主要侧重于 MHC-I 限制性表位，导致 CD4⁺ 辅助性 T 细胞参与的缺失，削弱了 CTL 增殖和 B 细胞亲和力成熟。同时，佐剂的缺乏阻止了对先天免疫信号通路的激活，损害了 DC 的成熟、迁移及交叉提呈能力，最终破坏了先天与适应性免疫的协同作用。

**免疫记忆形成不足**
长期免疫记忆对于防止肿瘤复发至关重要。中央记忆、效应记忆和组织驻留记忆 T 细胞构成了免疫监视网络。然而，肿瘤的克隆演化和抗原丢失导致肿瘤细胞逃逸。新抗原的低丰度或与自身抗原的结构相似性难以突破免疫耐受阈值，且抗原加工效率低下或 MHC 复合体不稳定，阻碍了记忆 T 细胞的最佳分化和持久存活。

**个性化癌症疫苗的平台与递送系统**

**非纳米材料平台**
裸 mRNA 疫苗直接注射，通过巨胞饮作用被 DC 摄取。淋巴结内注射可直接将抗原递呈给淋巴结 APC，避免 DC 迁移。基于肽段的递送系统利用鱼精蛋白与 mRNA 静电缩合保护其免受降解，并激活 TLR7/8。阳离子细胞穿透肽（CPP）能缩合 mRNA 并递送至 DC，引起特异性 CTL 反应。物理混合策略简单混合抗原与佐剂，但面临抗原和佐剂生物分布不一致的挑战。工程化病毒和细菌载体能够高效递送并引发强烈免疫刺激，但存在预存免疫和较长生产周期的问题。活细胞平台利用自体或同种异体细胞进行抗原提呈，具有极高的生物复杂性，但制造成本高且面临细胞活力维持的挑战。

**下一代纳米材料递送系统**
下一代纳米递送系统将个性化从新抗原肽段扩展到患者特异性免疫特征映射。肿瘤细胞膜涂层纳米颗粒保留了完整的肿瘤原生抗原和免疫刺激分子，如 DAMPs，通过动态的抗原提呈实现真正的精准免疫。在时空共递送方面，纳米载体在单个颗粒内同时编码抗原特异性和免疫调节功能。脂质-聚合物杂合纳米颗粒能将新抗原包裹在核心，同时嵌入佐剂，实现同步释放，减少“佐剂悖论”和系统毒性。多维度纳米平台通过分层隔室化，在单一递送系统中整合化疗药物、免疫佐剂和检查点抑制剂等，实现时空协调的释放。在系统性免疫应答方面，个性化多功能纳米疫苗同时递送抗原、先天免疫刺激佐剂和免疫记忆促进因子，克服了传统适应性免疫激活的短板，通过共选择先天免疫途径和驻留记忆 T 细胞的维持，构筑了先天与适应性免疫持续协同的系统性网络。

**个性化癌症疫苗在各癌种中的临床试验**

**临床个体化肿瘤抗原的鉴定**
临床个体化疫苗的核心是通过高通量测序鉴定肿瘤新抗原。全外显子测序和 RNA 测序用于比对肿瘤与正常组织，鉴定单核苷酸变异和插入缺失。长读长测序提高了对移码突变的检测。HLA 分型后，利用机器学习算法（如 NetMHCpan）预测 MHC 结合亲和力。结合免疫肽段组学验证和 T 细胞功能实验筛选候选抗原，最终确保新抗原具备引发持久 T 细胞应答的能力。

**单药治疗与联合治疗的临床试验**
单药治疗方面，mRNA-4157 与 pembrolizumab 联用，以及 autogene cevumeran 在胰腺癌中的应用，显示出延长无复发生存期和持久 T 细胞反应的潜力。联合治疗方面，个性化疫苗与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合是目前最主要的策略组合，旨在反过来重塑抑制性微环境并解除 T 细胞耗竭。此外，与放疗及靶向疗法的协同利用正被广泛探索，以期同步抗原释放和增强抗原提呈。

**在术后复发与转移预防中的潜力**
术后阶段提供了独特的干预期，外科切除的肿瘤组织提供了抗原来源。术后肿瘤负荷较低，微环境抑制减弱，有利于引发强效的系统免疫。个性化疫苗能够激活 CD8⁺ 和 CD4⁺ T 细胞，触发多克隆应答以消除微小残留病灶。同时，疫苗诱导的持久记忆 T 细胞可提供长期的免疫监视。多项试验表明，在黑色素瘤、胰腺癌等实体瘤术后辅助治疗中，新抗原疫苗显著降低了复发风险并延缓了转移。

**临床转化与未来展望**

**临床转化挑战**
个性化疫苗的重大挑战在于制造复杂性、监管不明朗、财务负担重以及生产时间长。从活检到接种的全过程需严格遵循 GMP 标准，而数月的延迟在侵袭性癌症中可能削弱疗效。当前每剂高达超十万美元的成本使得大规模应用受限。基于肿瘤细胞膜的纳米疫苗直接利用肿瘤膜，绕过了新抗原预测，有望降低开发时间和成本，但仍需优化膜蛋白提取工艺。

**人工智能在个性化癌症疫苗研发中的整合**
人工智能（AI）和机器学习（ML）在新抗原预测和疫苗设计中发挥着范式转变的作用。AI 驱动的算法在 B 细胞和 T 细胞表位预测中显著超越传统方法，提高了高度免疫原性靶点选择的准确性。对于 mRNA 脂质纳米颗粒（LNP）疫苗，AI 工具能够整合多组分特征，开展端到端的 LNP 效力预测，实现针对各类 RNA 治疗的合理制剂设计，加速了 mRNA 疫苗载体的优化与临床转化。

**先进材料创新**
先进纳米材料实现了治疗与诊断结合的整合突破。通过尺寸优化的自组装纳米载体表面拓扑和电荷特征，精准优化了淋巴引流和细胞摄取动力学。表面工程能够连接肿瘤特异性抗原并保留天然三维构象，克服了合成肽疫苗缺乏构象的局限。核心-壳层工程在刺激响应性基质中整合了佐剂递送系统，实现时空控制释放。基于纳米制造的生物正交结合和高通量筛选平台，使得模块化、功能多样化且能够动态适应肿瘤演化的智能个性化疫苗系统成为可能。

**安全性考量**
个性化癌症疫苗的安全性评价至关重要。基于新抗原的疫苗可能因预测不完美导致脱靶 T 细胞反应而引发自身免疫病。使用自体肿瘤细胞膜可能包含非肿瘤自身抗原，诱导 T 细胞耗竭或细胞因子释放综合征的炎症风险。聚合物纳米载体的降解动力学和系统暴露也需要严格监控，以避免无关的炎症毒性。符合 GMP 的自体材料分离与纯化在批次一致性上构成巨大挑战。

**下一代临床开发**
下一代个性化纳米疫苗的成功开发依赖于材料设计与临床验证的协同。从临床转化角度，需采用模块化平台和多功能纳米载体，结合仿生膜策略实现肿瘤新抗原的无缝递送。非动物模型和 GMP 合规的大规模加工将缩短周期。在监管和商业化路径上，质量属性的全面表征和精确效益评估将是促成个性化癌症疫苗走向临床基础疗法基石的核心。