综述：炎症性肠病中的氧化应激：从氧化还原稳态失调到转化靶向

《Antioxidants》：Oxidative Stress in Inflammatory Bowel Disease: From Redox Dysregulation to Translational Targeting

　　

氧化应激已成为炎症性肠病（IBD）复杂病理生理学的重要组成部分，现有证据日益表明氧化还原失衡、免疫激活、上皮功能障碍与慢性肠道炎症之间存在交互作用。本结构化叙述性综述批判性整合了当前关于IBD中氧化应激生物学基础的研究证据，重点关注细胞与分子机制、氧化生物标志物、氧化还原通路的 therapeutic 调控及其转化相关性。现有证据表明，氧化应激与免疫细胞活化、线粒体功能障碍、上皮稳态受损及 redox 敏感性信号通路失调密切相关。一氧化氮代谢物、丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）、总抗氧化能力（TAC）、血清硫醇及抗氧化酶等生物标志物已被证实与炎症活动度存在关联，而部分临床研究显示抗炎、抗氧化及膳食干预可调节氧化生物标志物水平。然而，方法学异质性显著、分析技术差异较大及前瞻性验证不足，目前限制了这些标志物的常规临床应用。此外，多数机制通路主要基于实验模型表征，因此需明确区分生物学合理性与支持临床实施的证据。总体而言，氧化应激是一个极具潜力的研究领域，有助于深化对IBD生物学机制的理解，并为未来生物标志物引导的精准医疗策略提供支持。但在将氧化生物标志物及氧化还原靶向策略纳入常规患者诊疗前，仍需开展更多标准化的转化研究与纵向临床研究。

1. 1.
   引言
   炎症性肠病（IBD）包含克罗恩病（CD）与溃疡性结肠炎（UC），是一类由遗传易感性、免疫失调、环境暴露、肠道菌群及上皮屏障功能障碍共同作用的胃肠道慢性复发性炎症性疾病。尽管IBD免疫发病机制及生物制剂与小分子疗法研发已取得显著进展，但疾病启动、进展及异质性的具体机制仍未完全阐明。在IBD涉及的生物学过程中，氧化应激已成为炎症微环境的核心组分。当活性氧（ROS）与活性氮（RNS）的生成超过内源性抗氧化防御系统的清除能力时，会破坏细胞氧化还原稳态，诱发氧化应激。实验与临床研究表明，氧化还原失衡与CD和UC的上皮屏障功能障碍、免疫细胞活化、线粒体损伤及炎症信号放大密切相关，但氧化应激究竟是慢性炎症的结果、疾病进展的驱动因素抑或二者兼具，仍是当前研究的热点问题。随着氧化还原生物学研究的深入，氧化应激相关生物标志物与治疗策略成为关注焦点，如MDA、MPO、一氧化氮代谢物、TAC、血清硫醇及抗氧化酶等被探索作为疾病活动度与治疗反应的潜在指标，抗氧化干预也被尝试作为辅助治疗方案。然而，由于方法学异质性、缺乏标准化检测手段及跨人群验证一致性不足，上述成果向临床常规实践的转化仍受限。鉴于分子信号、线粒体生物学、宿主-微生物组互作、铁死亡及多组学研究等领域的快速发展，亟需对IBD氧化应激相关研究进行整合性更新综述。同时，转化医学的兴起要求批判性评估氧化生物标志物与氧化还原靶向干预的临床适用性，区分已确立的证据与新兴实验概念。本综述通过整合氧化应激生物学基础、细胞与分子机制、氧化生物标志物、治疗靶向及转化意义的最新证据，重点评估现有证据的强度，区分人类临床研究、动物模型与体外研究的发现，明确当前局限性与未来方向，以推动氧化还原生物学融入IBD精准医疗策略。
2. 2.
   Materials and Methods
   本综述采用结构化叙述性综述形式，旨在整合IBD氧化应激的作用证据，聚焦其生物学基础、分子机制、氧化生物标志物、治疗调控及转化意义，侧重机制、实验与临床证据的综合而非系统性综述或定量Meta分析。研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase、Web of Science及Google Scholar数据库，纳入1986年1月至2024年12月的出版物，检索策略结合医学主题词（MeSH）与自由词，包括“oxidative stress”“reactive oxygen species”“reactive nitrogen species”“inflammatory bowel disease”“Crohn’s disease”“ulcerative colitis”“redox biomarkers”“mitochondrial dysfunction”“NF-κB”“Nrf2”“ferroptosis”“antioxidant therapy”等。同时手动筛查合格文献及相关综述的参考文献以获取补充研究。纳入标准限定为英文发表，优先选择直接针对CD或UC氧化应激或氧化还原生物学的原创临床研究、观察性研究、随机与非随机干预研究、转化研究、系统性综述及Meta分析；涉及动物模型或肠上皮细胞的实验研究若能提供与人类IBD相关的机制见解亦予以纳入，排除与IBD无关或不涉及氧化应激通路的研究。文献筛选由两名研究人员独立完成，分歧通过团队讨论达成共识。由于为叙述性综述，未进行正式偏倚风险评估或定量证据合成。最终按IBD氧化应激研究的核心领域进行主题合成，包括氧化还原失衡的生物学基础、细胞与分子机制、氧化生物标志物、治疗策略、转化挑战及未来研究方向，全程注重区分人类临床研究、动物模型与体外研究的证据来源，以反映证据强度并避免对实验结果的过度解读。
3. 3.
   Oxidative Stress in IBD: Biological Basis
   氧化应激是IBD复杂病理生理学的核心组分。肠道炎症期间，活化的中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及肠上皮细胞作为先天免疫反应的一部分，产生大量ROS与RNS。生理条件下，这些活性物种参与抗菌防御、细胞内信号传导及黏膜稳态维持；但持续的炎症活动会打破氧化剂生成与内源性抗氧化防御的平衡，导致氧化应激与氧化还原失衡。肠道黏膜因持续暴露于腔道微生物、饮食抗原及环境刺激，同时需维持高活性的上皮屏障功能，对氧化损伤尤为敏感。持续的免疫活化通过炎症细胞募集与细胞因子生成进一步加重氧化负荷，形成“炎症促进氧化应激、氧化应激放大炎症”的双向交互，但氧化应激对疾病启动与进展的具体贡献仍未完全明确。实验与临床研究显示，氧化应激与IBD的多种病理特征相关，包括上皮屏障功能障碍、线粒体损伤、内源性抗氧化防御耗竭及肠道稳态破坏。CD与UC患者肠道组织中均检测到脂质、蛋白质与核酸的氧化修饰产物，证实氧化还原失衡伴随活动性肠道炎症。但现有证据多来自观察性与机制研究，仅能证明生物学关联而非明确因果关系。综上，氧化应激是IBD炎症微环境的重要生物学组分，其与免疫激活、上皮完整性及细胞代谢的交互作用为解析相关分子通路及评估临床价值提供了方向。
4. 4.
   Cellular and Molecular Mechanisms
   IBD中的氧化应激反映了免疫细胞活化、上皮功能障碍、线粒体损伤及 redox 敏感性胞内信号传导的复杂交互，并非单一致病通路，而是通过多个相互关联的生物过程介导肠道炎症与黏膜损伤。最早被识别的机制是活化固有免疫细胞过度生成ROS：浸润肠黏膜的中性粒细胞、巨噬细胞与单核细胞在生理状态下产生ROS以发挥抗菌作用，但慢性炎症中这些细胞的持续活化会导致ROS生成失控，增加上皮损伤与黏膜稳态破坏风险。Curran等早期临床研究显示CD患者中性粒细胞来源的超氧阴离子生成增强，Baldassano等后续报道循环单核细胞氧化爆发活性升高，均支持IBD患者存在固有免疫细胞 redox 反应异常，但此类研究样本量较小，仅证实炎症活动度与氧化反应的关联，未明确因果关系。除ROS外，RNS过量生成也参与慢性炎症过程：活动期CD与UC患者中，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性升高，亚硝酸盐与硝酸盐代谢物浓度上升，提示炎症期间亚硝化应激增强。实验证据表明，ROS与RNS的交互作用可促进高反应性中间体生成，诱导脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA损伤及上皮完整性破坏，但不同研究在生物样本类型、分析方法及疾病活动度评估上的差异限制了结果的直接比较。内源性抗氧化防御系统损伤进一步加剧氧化损伤：活动期IBD患者存在谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等酶类抗氧化物质活性降低，以及硫醇类化合物等非酶类抗氧化物质耗竭，削弱了肠道组织中和ROS与RNS的能力，但抗氧化物质耗竭也可能是炎症状态本身的表现，目前尚不清楚这些变化是早于疾病加重还是主要为持续炎症的后果。近期研究将氧化应激的范畴从直接氧化剂生成扩展至胞内信号传导与细胞代谢改变：NF-κB、Nrf2、NOX1、DUOX2、SMOX等 redox 敏感性通路参与调控炎症反应、抗氧化防御、上皮完整性及细胞氧化应激适应。实验研究还强调线粒体功能障碍（表现为氧化磷酸化受损、ATP生成异常及线粒体ROS生成增加）在上皮损伤与慢性炎症中的作用。与此同时，铁死亡作为一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其特征为脂质过氧化与GPX4功能障碍，可能也是肠上皮损伤的附加机制，但相关证据仍以实验研究为主。氧化应激与肠道菌群的交互作用也受到关注：多组学分析与实验研究表明，氧化通路可影响微生物组成与上皮反应，而菌群改变又可进一步调控氧化信号与炎症活动度，这种双向交互是慢性肠道炎症复杂生物网络的组成部分，但其对疾病异质性的具体贡献仍需深入研究。现有证据支持氧化应激与IBD的免疫激活、上皮功能障碍及细胞信号传导密切相关，但不同机制的证据强度差异显著：部分通路得到人体组织与临床研究支持，另一些则主要依赖动物模型或体外研究。未来需开展整合分子、细胞与临床数据的转化研究，以明确各机制在疾病发病中的作用权重，识别最具治疗潜力的靶点。
5. 5.
   Oxidative Biomarkers
   随着氧化应激在IBD病理生理学中地位的确立，多种氧化生物标志物被探索作为炎症活动度与治疗反应的潜在指标，涵盖血清、血浆、肠组织、粪便样本，少数研究涉及唾液。尽管多项研究证实这些标志物与疾病活动度相关，但方法学异质性与验证不足限制了其临床适用性。目前研究最广泛的生物标志物包括一氧化氮代谢物、MDA、MPO、TAC、血清硫醇及GPx、SOD、CAT等抗氧化酶，它们分别反映氧化生物学的不同维度——从脂质过氧化、中性粒细胞活化到内源性抗氧化防御损伤，并非可互换的指标，需结合生物学背景解读。一氧化氮代谢物是最早被研究的氧化生物标志物之一，活动期CD与UC患者亚硝酸盐与硝酸盐浓度升高，提示炎症期间亚硝化应激增强；MDA与MPO浓度升高也一致与活动性疾病相关，分别反映脂质过氧化与中性粒细胞活化；而TAC、血清硫醇、GPx、SOD、CAT在活动期炎症中通常降低，提示抗氧化防御功能受损。尽管上述发现在多项研究中得到重复，但检测方法、生物基质与患者群体的差异限制了研究间的直接比较。多项研究探索了氧化生物标志物与疾病活动度的关系：氧化应激标志物浓度升高常与活动性肠道炎症相关，而有效抗炎治疗后抗氧化能力可部分恢复。但这些关联主要来自观察性或探索性研究，极少有研究评估其对复发、持续缓解、住院或长期治疗反应等临床相关结局的预测价值。尽管氧化生物标志物具有生物学相关性，但目前尚无足够证据支持其替代或补充临床常规使用的标志物。与C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（已纳入现行临床管理算法、在监测炎症活动中作用明确）不同，氧化生物标志物仍处于研究阶段，缺乏经过验证的诊断阈值、灵敏度、特异度或受试者工作特征曲线下面积（AUC）数据，且尚无单个标志物能在不同患者群体中证明具有超越传统炎症标志物的独立预测价值，因此无法作为独立诊断或预后工具用于常规临床实践。尽管如此，氧化生物标志物仍为解析肠道炎症的生物学机制提供了重要依据。未来研究不应将其与传统炎症标志物对立，而应探索其作为多标志物策略的补充指标，整合临床、生化、分子及微生物组数据。但在实施此类策略前，需开展更大规模的前瞻性研究，采用标准化分析方法与临床相关结局指标，明确氧化生物标志物是否能提供超越现有诊断与监测工具的增量价值。
6. 6.
   Therapeutic Targeting of Redox Pathways
   鉴于氧化应激在IBD炎症微环境中的重要地位，调控氧化还原失衡的治疗策略成为研究热点。尽管当前获批疗法主要针对炎症通路而非氧化应激本身，但多项药理与营养干预研究显示其可改变氧化生物标志物水平，提示控制炎症的同时可改善氧化还原稳态。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是研究最广泛的治疗策略之一：临床研究显示，活动期CD患者接受英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗后，氧化应激标志物水平降低，临床疾病活动度同步改善，提示抑制肠道炎症可部分恢复氧化还原平衡。但现有证据尚不能明确这种变化是氧化通路的直接效应，还是炎症减轻的继发结果，且多数研究样本量较小，结局指标为替代性生物标志物而非长期临床终点。抗氧化补充剂也被探索作为潜在辅助策略：N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为谷胱甘肽合成的前体，可增加细胞内抗氧化防御能力并减轻氧化损伤。一项随机交叉试点研究显示，硫嘌呤治疗期间联用NAC可改善MDA、MPO等氧化生物标志物水平，但该结果来自统计效力有限的试点研究，未设计用于验证长期临床结局的改善，需谨慎解读。膳食干预是另一新兴领域：一项评估地中海式饮食干预UC患者的随机临床试验显示，干预后患者TAC升高，炎症标志物水平降低，支持营养策略可影响氧化平衡的观点，但尚不清楚氧化应激调控是否直接贡献于观察到的临床获益，还是主要反映肠道炎症减轻，仍需更多对照研究厘清二者关系。实验研究还评估了多种靶向线粒体功能、ROS生成及胞内信号通路的抗氧化化合物与氧化还原调节策略，尽管许多方法在临床前模型中显示出良好的生物学效应，但极少进展至充分效力的临床试验，因此支持其在IBD患者中常规应用的证据有限。总体而言，氧化应激可能是IBD的潜在治疗相关通路，但现有数据多来自探索性临床研究或实验研究，尚不足以推荐氧化还原靶向干预作为独立治疗策略。未来研究应优先开展设计良好的随机对照试验，纳入标准化氧化生物标志物与内镜愈合、持续缓解、长期疾病控制等临床相关结局指标。
7. 7.
   Translational Challenges and Clinical Perspectives
   尽管IBD氧化应激的机制研究取得显著进展，但相关成果向临床常规实践的转化仍受限。尽管众多氧化生物标志物与炎症活动度存在关联，但极少经过严格临床验证，目前仅具研究价值，不可替代既定的临床、生化、内镜或组织学评估。首要挑战是已发表研究的方法学异质性显著：患者在选择标准、疾病表型、疾病活动度、生物样本类型、分析方法及生物标志物定量上的差异，限制了研究间的直接比较；加之氧化生物标志物可在血清、血浆、肠组织、粪便等多种基质中检测，进一步增加了结果解读与标准化的难度。其次，缺乏标准化分析流程与临床验证的诊断阈值：与CRP、粪便钙卫蛋白等已确立的生物标志物不同，氧化生物标志物目前无通用截断值，灵敏度、特异度与重复性也未达到临床常规应用的要求，其超越传统炎症标志物的增量诊断或预后价值仍不明确。氧化还原生物学的多因素特性也增加了结果解读难度：氧化应激不仅受肠道炎症影响，还与饮食、吸烟状态、用药情况、代谢紊乱、菌群组成及其他系统性炎症疾病相关；例如循环亚硝酸盐与硝酸盐浓度可受饮食硝酸盐摄入与全身硝酸盐代谢的显著影响，干扰亚硝化应激生物标志物的解读，这些因素可能导致个体间变异增大，降低生物标志物特异性，尤其在非标准化临床环境中检测时更为明显。此外，机制证据的解读需谨慎：线粒体功能障碍、铁死亡及多条 redox 敏感性信号通路等主要基于实验模型表征，虽提供了宝贵的生物学见解，但直接临床相关性仍未完全确立。未来转化研究需持续区分人类研究证据与动物或体外模型发现，以促进对现有证据的准确解读。综上，现有文献支持氧化应激是IBD的重要生物学组分，但在氧化生物标志物或氧化还原靶向策略纳入常规临床实践前，仍需解决多项障碍：包括实验室方法标准化、前瞻性多中心验证研究、与既定临床及内镜指标的整合，以及临床相关结局的评估，以明确氧化生物标志物能否在未来精准医疗策略中提供附加价值。
8. 8.
   Future Directions
   推动IBD氧化应激研究的临床应用，需从描述性生物标志物研究转向能够验证临床效用的整合性转化研究。未来研究应优先开展设计良好的前瞻性多中心研究，采用标准化分析方法、统一的患者分层策略与临床相关结局指标，以提高氧化生物标志物研究的可重复性与可比性。未来研究不应孤立评估单个氧化生物标志物，而应将 redox 相关参数与既定炎症标志物、内镜表现、组织病理学评估及分子分型整合，此类多模态策略有望改善疾病表型刻画、促进患者分层，比单一生物标志物更全面地理解疾病异质性。基因组学、转录组学、代谢组学与微生物组研究的最新进展，为在系统生物学框架下研究氧化应激提供了更多可能：多组学数据与氧化还原生物学的整合有助于识别独特的分子内型，深化疾病机制理解，支持个体化治疗策略开发。持续探索线粒体生物学、 redox 敏感性信号通路及铁死亡等调节性细胞死亡机制，可进一步明确其在肠道炎症中的作用并识别新型治疗靶点，但此类实验发现向临床转化前，需通过人体研究进行严格验证以确立临床意义。最终，IBD氧化应激研究的最大潜力可能不在于替代现有诊断或治疗策略，而在于通过改善疾病生物学表征、优化患者分层及识别新型治疗机会，补充当前临床实践。实现这一目标需要基础科学家、转化研究者与临床医生紧密协作，确保未来发现得到坚实临床证据支持，并能有效融入精准医疗策略。
9. 9.
   Conclusions
   氧化应激已成为IBD的重要生物学组分，与免疫激活、上皮功能障碍、线粒体损伤及氧化还原稳态破坏密切相关。实验与临床研究支持其参与肠道炎症的多个环节，但氧化应激对疾病启动与进展的具体贡献仍未完全阐明。现有证据表明，氧化生物标志物与 redox 敏感性分子通路可为疾病生物学提供重要见解，并有望支撑未来的生物标志物引导精准医疗策略，但方法学异质性、标准化不足及前瞻性验证缺乏限制了其当前的临床应用，现阶段这些标志物仅应被视为研究工具而非常规诊断或预后指标。未来研究需聚焦生物标志物评估的标准化、临床验证的纵向化，以及氧化还原生物学与分子、微生物组、多组学方法的整合，此类工作有望改善疾病分层，推动靶向治疗策略开发，并进一步明确氧化应激在IBD复杂病理生理学中的作用。