综述：从抗体药物到RNA干扰和纳米治疗：胃癌靶向策略的演变与整合

《International Journal of Nanomedicine》：From Antibody Drugs to RNA Interference and Nanotherapy: The Evolution and Integration of Targeted Strategies in Gastric Cancer

　　

胃癌是全球癌症死亡的主要原因之一。靶向治疗正从阻断信号通路转向精确基因调控。本综述涵盖三个关键领域：抗体药物、RNA干扰（RNAi）和纳米载体。抗HER2药物、VEGFR2抑制剂、Claudin 18.2导向疗法及PD-1/PD-L1抑制剂可改善生物标志物选择患者的生存期，但耐药性和低缓解率（在非选择组中客观缓解率（ORR）<20%）限制了其应用。RNAi可沉默关键癌基因以逆转化疗耐药并重编程免疫抑制性肿瘤微环境，但其存在快速降解、内体逃逸差、脱靶效应及肿瘤穿透弱等问题。纳米载体系统——包括脂质纳米颗粒（LNPs）、刺激响应性胶束和介孔二氧化硅——与适配体结合，可实现治疗性抗体和siRNA的靶向递送、穿透基质屏障以及受控的、肿瘤微环境触发的货物释放。总之，胃癌治疗的未来正超越单一疗法，走向五部分策略：抗体靶向、RNA沉默、纳米载体递送、人工智能引导决策和免疫重塑。

**Clinically Validated Molecular Targets in Gastric Cancer for Targeted Therapy and Immunotherapy**
**The Following are the Crucial Molecular Targets**
**Targeting the HER2 Receptor**
HER2（ErbB2）是一种配体非依赖性受体酪氨酸激酶，优先与HER3或表皮生长因子受体（EGFR）异二聚化，在无配体结合时触发PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK通路的组成性激活。这些级联反应通过效应分子如mTORC1、Elk-1、c-Myc和信号转导与转录激活因子3（STAT3）促进细胞存活、增殖和免疫逃逸。
**PI3K/AKT/mTOR Pathway**
HER2与HER3异二聚化时，招募并磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）调节亚基，从而激活该酶。活化的PI3K将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），后者招募并激活蛋白激酶B（AKT）。AKT通过磷酸化关键靶点（包括BAD和caspase-9）并增强促存活信号，促进细胞存活并抑制凋亡。AKT还激活mTORC1，驱动蛋白质合成、细胞生长、增殖和代谢适应。
**RAS/RAF/MEK/ERK Pathway**
HER2激活招募Grb2-SOS复合物，触发RAS活化。活性RAS激活RAF（MAPKKK），后者磷酸化并激活MEK（一种MAPKK）；MEK随后磷酸化并激活细胞外信号调节激酶（ERK，一种MAPK）。活化的ERK核转位导致转录因子（包括Elk-1、c-Fos和c-Myc）磷酸化，驱动G1期至S期细胞周期进展、增殖、分化和运动。两种通路均磷酸化STAT3，从而调节JAK/STAT信号以促进免疫逃逸并重塑肿瘤微环境。
**Targeting the VEGF Receptor (VEGFR)**
血管内皮生长因子（VEGF）家族包括VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D。VEGF-A通过VEGFR-1/VEGFR-2（KDR）驱动血管生成；VEGF-C/VEGF-D通过VEGFR-3驱动淋巴管生成。在胃癌中，VEGF-A和VEGFR-2相对于邻近正常组织过表达，并与微血管密度（MVD）相关。这促进漏出性血管，加剧缺氧、酸中毒、侵袭和转移：高MVD支持肿瘤生长和扩散——VEGF增强通透性以促进血管内渗；VEGF-C/VEGFR-3驱动淋巴管生成和淋巴结转移。VEGF还通过损害树突细胞成熟和T细胞浸润、扩增调节性T细胞（Tregs）并上调程序性死亡配体1（PD-L1）诱导免疫抑制微环境，导致对检查点抑制剂的“冷肿瘤”耐药。因此，靶向VEGF/VEGFR（如呋喹替尼[FRUTIGA试验，风险比（HR）0.67]和索凡替尼）可改善重度经治中国患者的生存。
**Targeting the Claudin 18.2**
CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，通常局限于胃上皮细胞顶膜，维持上皮屏障完整性和极性。在胃癌中，极性丧失使其暴露于整个肿瘤细胞膜——从免疫学“隐藏”靶点转变为“显著”靶点。表观遗传去抑制驱动其过表达：启动子低甲基化解除转录沉默，实现稳定、高表达。这通过三种关键机制促进癌变：（1）PI3K/AKT激活→抑制凋亡并增强存活/增殖；（2）ERK/MAPK驱动的AP-1激活→上调细胞周期基因；（3）CLDN18-ARHGAP26融合（约占弥漫型病例的15%）→组成性RhoA激活、细胞骨架重塑、运动性增强、上皮间充质转化（EMT）和侵袭。CLDN18.2⁺肿瘤还形成免疫抑制微环境——招募Tregs、M2巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）；损害树突细胞成熟和T细胞浸润；破坏抗原呈递——从而免疫逃逸。关键的是，其稳定的表观遗传表达——以及转移微环境中的选择压力——使CLDN18.2在转移灶中升高，强化其作为转移靶点的价值。临床上，佐妥昔单抗联合化疗在SPOTLIGHT和GLOW试验中改善无进展生存期（PFS）（7.5 vs 5.3个月）和总生存期（OS）（14.4 vs 12.2个月），导致2024年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）批准。Claudin 18.2靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）（CT053）在重度经治患者中实现57.1%的客观缓解率（ORR）。
**Target of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy**
**PD-1/PD-L1**
在胃腺癌中，程序性死亡配体1（PD-L1）通过炎症细胞因子（包括干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-6（IL-6））经JAK/STAT和核因子κB（NF-κB）信号上调，实现免疫逃逸。约10%的病例为EB病毒（EBV）阳性；这些肿瘤持续过表达PD-L1，并对程序性死亡受体1（PD-1）阻断反应增强。PD-1表达于T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞，而其配体PD-L1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞（如巨噬细胞、树突细胞）上上调。PD-1/PD-L1结合招募含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）和SHP-2，抑制T细胞受体（TCR）信号——从而抑制T细胞增殖、细胞因子产生（IFN-γ、IL-2）和效应功能——并促进肿瘤免疫逃逸。
**Analysis of the Current Limitations in Targeted Therapy for Gastric Cancer**
**Dependence on Specific Target Expression**
靶向治疗需要肿瘤特异性标志物的均匀、高表达，但许多胃癌表现出低表达或异质性。例如，仅7.3–20.2%的患者过表达HER2，通常位于局灶性强染色区域。Claudin 18.2阳性率因免疫组化（IHC）检测方法和截止值不同而差异较大（30–70%）：早期使用43–14A抗体的研究报道>60%阳性，而VENTANA SP97检测（≥2+且≥75%肿瘤细胞）在西方和亚洲队列中产生35–50%阳性率。这种变异性强调了对标准化、伴随诊断批准的检测的迫切需求。
**Prominent Drug Resistance Challenges**
靶向治疗面临原发性和继发性耐药。原发性耐药源于补偿性通路激活（如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K/AKT）或基线突变；继发性耐药源于获得性靶基因突变（如HER2 L755S/V777L）、表型转变、表观遗传改变或共扩增（MYC、CCNE1、CDK12）。例如，曲妥珠单抗耐药常涉及HER2改变、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）上调或通过MET/成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的旁路信号。阿帕替尼可能通过激活MAPK或抑制STAT3/丙酮酸激酶M2（PKM2）促进免疫逃逸。VEGF进一步通过损害树突细胞成熟和T细胞浸润，同时扩增Tregs，促进“冷肿瘤”微环境。