综述：Lathyrane二萜类化合物：半个世纪化学认知与治疗潜力研究进展

《Plants》：Lathyrane Diterpenoids: Half-Century of Chemical Insights and Therapeutic Potential

　　

尽管Lathyrane二萜类化合物早在百余年前即被发现，但因其具有由5/11/3三环体系构成的独特碳骨架，近期才引起有机化学领域的广泛关注。该骨架的构象刚性促使官能团在空间上紧密邻近，使得跨环反应成为构建新型复杂多环结构的有力工具。与此同时，大戟属（Euphorbia）来源化合物作为药用化学中的多功能分子骨架，展现出包括细胞毒性、抗病毒及神经保护效应在内的广泛生物活性。本综述系统梳理了该特色次级代谢产物近年来的研究进展，重点聚焦于该类化合物的合成策略、结构多样性及药用化学相关研究。

1. 引言

次级代谢产物因结构复杂性与独特的药理特征长期受到化学家与药理学家的关注。在各类天然产物中，萜类化合物是结构多样性最丰富的家族，其复杂性源于简单的生物合成路径：环化酶介导的阳离子多烯环化反应可生成含多个稠合环与立体中心的大量产物。萜类的高结构复杂性支撑了其与多样生物靶点的相互作用，部分骨架被定义为药用化学中的“优势骨架”。从进化视角看，这类分子可通过拮抗、拒食及生态互作等机制发挥功能。Lathyrane二萜属于萜类大家族，其特征为二十碳骨架组成的5/11/3三环体系，通常带有多种氧官能团，是大戟属植物的主要化学成分，该属包含2000余种物种，在传统医学中应用广泛。首个Lathyrane类化合物于1890年由Tahara分离得到，但该类次级代谢产物的系统性研究直至本世纪才逐步展开，大量衍生物从不同来源被分离鉴定。生物合成研究表明，该类化合物可能源于香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）在casbene合酶催化下的亲电环化反应：首先生成cembrane阳离子，随后通过环丙烷环的形成及C4与C15之间的成键转化为Lathyrane骨架，再经氧化修饰引入C3、C5、C15位羟基，C14位酮基，共轭内环反式双键及C6位外环双键（部分衍生物中该双键被环氧化），羟基还可进一步与脂肪族或芳香族酸发生酯化反应，显著提升结构复杂性。Lathyrane三环体系固有的刚性与密集官能团化特征使其可与多种生物系统相互作用，天然衍生物已被证实具有细胞毒性、抗炎、抗病毒等活性，其对P-糖蛋白（P-gp，ABCB1）的调控作用在多种肿瘤细胞系中得到深入表征，近期研究还发现部分Lathyrane类化合物可促进神经前体细胞（NPC）增殖，为神经发生障碍相关疾病的治疗提供了新方向。现有综述多聚焦于天然Lathyrane的生物活性，而对其化学空间与药用化学应用的系统性梳理仍显不足。本综述重点涵盖天然Lathyrane的化学转化与骨架重排，以及半合成衍生物的药用应用与生物活性，内容组织上首先按活化模式（酸性、光化学、碱性条件）解析三环骨架的反应性，随后系统阐述药用化学相关内容。

2. Lathyranes的化学研究

有机化学领域受“烧瓶中的环化酶阶段”理念启发，对Lathyrane骨架的化学空间与反应性展开了深入探索，催生了新型重排反应、前所未有的碳骨架及仿生合成策略。本部分对相关反应的工艺条件、机制与产物进行了系统梳理。

2.1. 酸介导反应

首个Lathyrane类化合物（曾用名“euphorbiasteroids”）于1890年被分离，但直至1970年，两篇标志性论文才通过X射线分析与结构解析确定了环氧Lathyrane醇（1）与大戟因子L₁（2）的结构。研究人员在确定二萜骨架官能团位置时首次观察到该三环体系的跨环环化现象：化合物2经甲酸处理后生成两种四环产物3和4，其中环丙烷环被环丁烷环取代，大环体系分别转化为[4.4.0]与[4.4.1]双环骨架。该反应在其他酸性介质（如HCl、HBr）中表现一致，产物3和4被认为源于质子化环氧化物（A）的C13分子内烷基化，随后生成的环丙基甲醇碳正离子（B和C）发生扩环反应。1973年，Takemoto报道了草酸-冰乙酸体系诱导的跨环环化，重排产物5与化合物4具有相同的四环骨架，仅C11位的甲酰氧基被乙酰氧基取代。1975年，大戟因子L₁（2）的甲醇溶液经过量无机酸（HCl、HBr）处理后得到两种重排产物6和7：化合物7与4的核心结构一致，仅甲酰氧基被甲氧基取代；而三氯代衍生物6（产率45%）则具有前所未有的5/12双环体系，含三个氯原子。其形成机制始于质子化环氧化物（A）经开环氯离子进攻生成卤代醇（8），随后通过两条路径演化：红色路径中，C12位发生Michael型加成引入第二个氯原子生成中间体9，质子化后经第三个氯离子亲核进攻得到10，脱乙酰化伴随氯从C12迁移至C11，同时环丙烷环断裂最终生成6；蓝色路径中，氯离子进攻8的C11位触发协同跨环环化形成含环丁烷的中间体11，质子化后乙酰基被第三个氯离子取代生成12，最终转化为6。1984年，Yamamura团队开发了将Lathyrane骨架转化为Jatropholane骨架的仿生方法：以euphohelioscopin A（13）为原料制备二酮衍生物15，经TsOH处理后，C5与C12之间形成新碳-碳键发生跨环环化，以45%产率得到C13差向异构体混合物16，后者为5/6/7/3四环体系，存在于多种大戟属植物中。进入21世纪后，Appendino团队系统研究了Br?nsted酸与Lewis酸对大戟因子L₁（2）与L₃（17）的骨架重排作用：二者核心结构一致，差异仅在于C6-C17连接方式（2为环氧，17为烯烃）及C3位酯化基团（2为苯乙酸酯，17为苯甲酸酯）。甲酸条件下，2生成已知产物3（42%）、4（33%）及少量环辛烷衍生物18（6%），研究人员修正了此前报道的中心双环骨架桥头位置的立体化学；而17则表现出完全不同的反应性，生成异构体20（19%）与21（11%），机制涉及环丙烷开环后C11与C15成键生成中间体23，伴随乙酰基离去，随后溶剂解将C5位乙酸酯替换为甲酸酯。为增强内环烯烃的亲核性，研究人员还原2与17的烯酮羰基得到醇衍生物24与25，经BF₃·Et₂O/Lewis酸处理：24发生完全骨架重排，转化为abeo-mirsane骨架，生成26（21%）、27（19%）与28（35%），推测源于共同中间体C-seco-lathyradiene（29）的跨环环化——环氧化物exo-开环生成碳正离子D，经系列氢负离子迁移后，正电荷被溶剂中的氧亲核捕获得到终产物；25在相同条件下则生成30（22%）与31（15%），前者源于三烯中间体32的Diels-Alder型协同环化，后者则来自中间体33的脱水反应（受AcO^-对C10的亲核进攻驱动）。2019-2020年，Zhou团队以BF₃·Et₂O为非质子溶剂（乙酸乙酯、乙腈）中的催化剂，实现了Lathyrane骨架向Euphoractane与Myrsinane骨架的转化，并发现了新型非天然5/7/7/4稠合环二萜骨架：乙酸乙酯主要作为乙酸酯基团的亲核源参与产物构建，而乙腈则可与活化的烯酮体系相互作用，生成前所未有的Euphoractine B型伪生物碱34，机制涉及BF₃·Et₂O活化的中间体F经C12位Michael型进攻引入乙腈分子，形成两性离子中间体G后转化为终产物。2021年，Gao团队采用Fe(acac)₃/NaBH₄自由基还原体系处理大戟因子L₃（17），通过自由基介导的骨架重排将其转化为Premyrsinane核心，生成C13差向异构体混合物35与36，机制始于铁(III)氢化物经氢原子转移（HAT）生成C6自由基中间体H，经C6-C12环化得到自由基中间体I，单电子转移（SET）氧化后生成阳离子中间体J，最终被反应介质质子淬灭得到产物。后续研究中，Gao团队系统探索了Lathyrane骨架的重排反应：以Sc(OTf)₃/Cu(OTf)₂（各10 mol%）为催化剂，Lathyrane类化合物37-39可高效转化为Lathyranones 40-42（产率>90%），机制涉及金属与羰基及C15羟基配位形成螯合物43，促进α-酮醇重排，驱动C1-C15键迁移至C1-C14位置；采用对甲苯磺酸（p-TsOH）处理Lathyrol（38）与7-羟基Lathyrol（39），可在60°C下选择性转化为10,11-seco-衍生物44与45，该反应支持土壤中酸性环境可能导致植物提取过程中人工产物形成的假说；BF₃·Et₂O/Ac₂O体系可专一性将大戟因子L₁（46）转化为Euphoractine A骨架47（产率94%），并可放大至克级规模合成Euphoractines M（48）与N（49）；此外，基于Voigt缩合反应，Lathyrol（38）在甲苯中与伯胺及酸共热，可一步实现氮原子引入与碳骨架重塑，生成新型Lathyranone生物碱。2024年，Duran-Patrón团队以Cp₂TiCl₂为自由基介体，开发了环氧Lathyrane向Premyrsinane转化的仿生方法：以易得的epoxyboetirane A（52）为原料，经Mn粉还原生成的Cp₂Ti(III)Cl与环氧化物反应生成钛氧基自由基L，经跨环环化生成碳中心自由基M，被第二当量Cp₂Ti(III)Cl捕获后得到烷基钛物种N，最终与2,4,6-三甲基吡啶鎓氯盐反应生成Premyrsinane衍生物53（产率79%），后续采用卷枝毛霉（Mucor circinelloides）NRRL3631对53进行生物转化，得到两个羟基化衍生物54与55（中等产率）。

2.2. 光化学反应

Lathyrane骨架的光化学反应最早可追溯至1971年Ourisson的研究：环氧Lathyrane醇（1）与大戟因子L₁（2）经254 nm紫外光照射后，定量生成seco-呋喃衍生物56，机制涉及共轭双键的反式-顺式异构化后C10-C11键断裂，生成共振稳定的卡宾中间体P，经羰基氧进攻环化得到终产物，1975年法国研究团队的后续工作进一步验证了该机制。此后近47年间，Lathyrane的光化学研究进展缓慢，直至现代光催化技术兴起。2022年，Gao团队以铱配合物为光催化剂，在蓝光与紫光LED照射下实现了含反式环丙烷Lathyrane类化合物的高效仿生合成：大戟因子L₂（57）经蓝光照射首先发生烯酮体系异构化生成顺式异构体58，随后环丙烷环异构化伴随C9位构型翻转，得到天然反式异构体59；延长紫光照射时间（12 h）后，59进一步转化为C9与C11位双构型翻转的新型反式衍生物60，研究证实太阳光在该类化合物的生物合成途径中发挥关键作用。后续研究中，Gao团队利用Lathyrane骨架的跨环环化特性，开发了含芳香硫醚官能团的Premyrsinane与Myrsinane衍生物合成方法：大戟因子L₃（17）与等当量苯硫酚经蓝光照射生成C17位含硫醚的Premyrsinane衍生物61，再经10 mol% 4-溴苯硫酚催化、紫光照射，环丙烷环均裂生成Myrsinane硫醚62。机制研究表明，苯硫酚兼具反应活化与自由基传递双重作用：光照下巯基活化生成硫自由基Q，进攻Lathyrane骨架C17位生成叔碳自由基R，经快速跨环环化形成C6-C12键得到叔碳自由基S，最终从另一分子苯硫酚夺取氢原子完成反应，氘代苯硫酚实验成功得到C13位氘代产物验证了该路径；该反应可兼容多种芳香硫醇，以中等至良好产率、高非对映选择性得到衍生物库。针对大戟属中微量存在的Eupholathones类重排二萜（如Euphornin E，63，具有5/7/7/4四环体系，推测源于Lathyrane骨架的跨环级联重排），Gao团队近期联合Lewis酸的亲氧性与光化学活化效应，实现了从丰富的大戟因子L₁（2）向稀有Euphornin E（63）的高效转化：光化学促进烯酮双键快速完全反式-顺式异构化，改变大环构象使环氧化物与反应烯烃空间邻近，随后顺式中间体64经Sc(OTf)₃配位诱导分子内环化，形成瞬时5/7/8/3四环骨架65，C12位生成的碳正离子触发Wagner-Meerwein重排得到缩环阳离子中间体Y，最终被介质中的水捕获生成天然产物63。

2.3. 碱诱导反应

相较于酸催化与光化学反应，碱性条件下Lathyrane三环体系的反应性研究相对匮乏。近期Gao团队发现，化合物66（源自大戟因子L₃，17）在羟醛反应条件下可发生跨环环化，形成C8-C14新键，构建Tigliane二萜特征的四环核心：t-BuOK处理可得到化合物67（产率65%），而采用LDA/THF则得到B环完全共轭的68与69的1:1混合物（总产率90%）；化合物67可进一步转化为Ingenane型骨架70与Rhamnofolane型骨架71，实现了Lathyrane向多类稀缺二萜骨架的转化。

3. Lathyranes的药用化学研究

Lathyrane核心的复杂多环骨架、高密度氧官能团及多重酯键结构，使其成为高度可调且易于衍生化的三维平台，通过调控亲脂性及芳香基团的空间排布，可优化生物活性的关键决定因素，在连接化学修饰与靶向药理应用中发挥桥梁作用。

3.1. P-糖蛋白抑制剂

多药耐药（MDR）是肿瘤化疗的主要挑战之一，其关键机制为ATP结合盒（ABC）转运蛋白（尤其是P-糖蛋白，P-gp，ABCB1）的过表达，通过ATP依赖的外排机制降低细胞内化疗药物蓄积。目前临床可用的P-gp抑制剂普遍存在严重副作用与全身毒性，开发新型高效抑制剂具有重要临床意义。Sousa团队通过对50余种Lathyrane与Jatrophane类同系物的定量分析，建立了宏观二萜调控P-gp介导MDR的定量构效关系（QSAR）模型，发现亲脂性是驱动生物活性的主导因素，与MDR逆转效应呈强正相关，而过多极性官能团则会降低活性，电荷分布与分子极性描述符表明疏水性与静电作用的平衡是实现转运蛋白腔有效靶向的关键。Ferreira团队研究发现，Jolkinol D衍生物经C3位选择性酰化后，Jolkinoate K（72）表现出优异的MDR逆转活性，20 μmol/L浓度下逆转倍数超过100，显著优于维拉帕米，可使95%的耐药细胞群恢复化疗敏感性，结构分析表明C3位芳香酰基取代可通过疏水作用及π-π堆积与P-gp药物结合口袋有效结合，而非芳香或柔性过高的脂肪链则活性较低。后续对Euphorbia boetica地上部分甲醇提取物中环氧Lathyrane代谢产物的研究显示，Epoxyboetirane J（73，20 μmol/L下IC₅₀）与Epoxyboetirane M（74，20 μmol/L下IC₅₀）为潜力抑制剂，前者因含大体积烷酰基取代而改善膜通透性并促进与P-gp疏水结合口袋的相互作用，后者则受益于芳香取代基的π-π相互作用。进一步对Lathyrane药效团的解析发现，Methoxyboetirane B（75）具有极高的P-gp抑制活性，亚微摩尔浓度下即可有效调控ABCB1转染L5178Y细胞的多药耐药，其3,17-二芳香酰化模式可通过延伸π-π堆积优化与转运蛋白疏水口袋的空间相互作用，同时适宜的亲脂性与分子尺寸保障了膜渗透效率。Jiao团队对Lathyrol衍生物的研究表明，化合物76与77为ABCB1介导MDR的有效调节剂，芳香取代基可增强与P-gp大容量柔性结合腔的疏水相互作用，其中77通过取代基尺寸的精细调控优化了靶点结合，二者在逆转MCF-7/ADR细胞阿霉素耐药方面显著优于参考抑制剂，76的逆转效果可达对照的4.8倍。Wu团队采用卷枝毛霉、拉曼被孢霉及爱荷华诺卡氏菌进行区域选择性羟基化生物催化，获得非活化位点羟基化Lathyrane衍生物，多数羟基化代谢产物直接细胞毒性显著降低，但其羟基中间体与亲脂性酰氯发生酰化后，化疗增敏活性明显提升（如化合物78，20 μmol/L下IC₅₀），进一步证实了疏水与芳香相互作用对Lathyrane类P-gp抑制剂活性的核心调控作用。Reis团队发现的Jolkinoate P（79，2 μmol/L下IC₅₀=33.3 μmol/L）可直接与转运蛋白相互作用，通过浓度依赖性调控ATP酶活性，兼具慢转运底物与竞争性抑制剂双重角色，与阿霉素联用时表现出强协同效应（联合指数CI<1），有效恢复耐药癌细胞药物敏感性。Liu与Cheng团队通过化学与微生物转化（多形毛霉、雅致小克银汉霉）获得结构多样化的Lathyrane衍生物，其中生物转化产物80的P-gp抑制活性优于母体化合物（IC₅₀=15.50 μmol/L vs 2的34.97 μmol/L），机制研究表明其通过下调P-gp蛋白水平（而非MDR1基因转录水平）发挥作用，区别于经典竞争性外排抑制剂。Gao团队通过C3位构型翻转合成了一系列大戟因子L₃（17）衍生物，发现化合物81兼具显著细胞毒性（HepG2细胞IC₅₀）与MDR逆转活性（与紫杉醇联用对MCF-7/Tax耐药细胞的逆转倍数达16.1，优于维拉帕米），表明构型翻转可在保留P-gp抑制活性的同时引入新型生物学特征。Zhan团队通过组合修饰策略同步改造核心骨架与酯侧链，构建了大规模结构多样性衍生物库，其中化合物82表现出卓越的MDR逆转活性（MCF-7/ADM细胞逆转倍数151.3，IC₅₀），其高分子量、大分子体积及高亲脂性（logP）符合P-gp靶点结合的一般要求，独特的5/7/7/4稠合环骨架表明核心骨架的显著重排可被耐受甚至增强整体生物活性。综上，Lathyrane骨架是设计高效外排泵调节剂的理想平台，在二萜核心上策略性引入芳香酯基团以保障π-π堆积相互作用，同时维持适宜的亲脂性平衡，是最大化转运蛋白结合亲和力的关键。

3.2. 阿尔茨海默病治疗

阿尔茨海默病（AD）是慢性神经退行性疾病，氧化应激是其发病的关键驱动因素，开发兼具抗氧化与乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制功能的双重作用药物是重要研究方向。大戟属二萜以自由基清除能力著称，部分Myrsinane型衍生物已显示出显著神经保护作用。Gao团队以天然大戟因子为起始原料，经多步仿生过程（简洁的还原烯烃偶联与可见光触发的区域选择性环丙烷开环）半合成了Lathyrane型衍生物库，其中Myrsinane衍生物83表现出强效抗AChE活性（IC₅₀=8.3 μmol/L，优于阳性对照他克林），分子对接显示其可稳定结合AChE疏水结合腔，两个芳香环通过π-烷基相互作用与ILE296、LEU305的疏水侧链结合，稳定配体-酶复合物，同时在H₂O₂处理的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中表现出显著的神经保护效应，降低凋亡率。后续研究进一步获得了32个Premyrsinane与32个Lathyrane衍生物，系统评价其胆碱酯酶抑制与神经保护活性：结果显示Lathyrane核心是强效AChE抑制的关键决定因素，C5位适当酯化可增强抗AChE效力，而C3位酰化则显著降低活性，其中化合物84（C5位连有3-二甲氨基苯甲酰基）的抗AChE活性最优（IC₅₀=7.1 μmol/L，为他克林的1.5倍）；但Lathyrane衍生物普遍对SH-SY5Y细胞具有一定神经毒性，而Premyrsinane衍生物85在12.5 μmol/L浓度下对氧化损伤的细胞存活率达113.5%，显著优于模型组的51.2%，免疫荧光与Western blot分析证实其通过抑制H₂O₂诱导的细胞凋亡发挥神经保护作用。三类二萜的构效关系显示：Lathyrane骨架适合开发强效AChE抑制剂，Premyrsinane骨架优化神经保护活性，而Myrsinane核心可同时整合两类药理特征，如化合物83兼具优异的AChE抑制与神经保护功能。

3.3. 抗胆汁淤积衍生物

胆汁淤积以胆汁流受损导致肝脏胆汁酸（BAs）毒性蓄积为特征，严重时可导致肝细胞损伤及原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等慢性疾病。目前FDA批准的药物熊去氧胆酸（UDCA）与奥贝胆酸（OCA）仅对50%-60%患者有效，存在显著临床未满足需求。孕烷X受体（PXR）是配体激活的核受体，通过调控异生物质与内源性类固醇清除的代谢网络维持BA稳态：激活后上调细胞色素P450酶（如CYP3A、CYP2B）促进疏水性BA羟基化为亲水性衍生物，同时上调P-gp（MDR1编码）促进解毒产物跨膜外排，是抗胆汁淤积药物研发的重要靶点。Huang团队以Euphorbia lathyris中生物活性导向分离的Lathyrane二萜为母体，构建了人PXR（hPXR）激动剂库，构效关系与分子对接表明C7位酰氧基与C14位羰基是强效受体结合的关键，其中化合物86的激动活性最强，可使hPXR报告基因活性升高6.9倍，显著上调下游靶基因CYP3A4、CYP2B6与MDR1的转录表达；C7位烟酰氧基是活性关键，替换为苯甲酰基则显著降低受体激活能力，对接分析显示吡啶环芳香氮与TRP299的氢键及π-π堆积作用是高活性的结构基础。

3.4. 抗炎Lathyrane二萜

炎症是组织创伤、细胞应激或病原体入侵引发的保护性免疫反应，但失控的慢性炎症可导致组织损伤与器官衰竭。天然萜类化合物是免疫调节的优势结构，部分Lathyrane二萜可通过下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）与环氧合酶-2（COX-2）表达、抑制NF-κB磷酸化，抑制NO生成并减少下游炎性细胞因子。Wang团队合成的两系列大戟因子L₃（17）衍生物（分别与脂肪酸、芳香酸酯化）中，化合物87对NO生成的抑制活性最强（IC₅₀），且无全身细胞毒性；初步构效关系显示C7位游离羟基是抗炎活性的必需基团，而C5位羟基与芳香酸酯化可显著增强整体抗炎效力。后续研究中，该团队引入吡唑、噻唑、呋咱杂环结构，获得三系列环氧Lathyrane醇与Lathyrol衍生物，其中化合物88可显著抑制脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞NO生成（IC₅₀<1 μmol/L），苯磺酰取代呋咱基团是增强抗炎活性的关键药效团，同时可通过调控Nrf2/HO-1信号通路降低细胞内活性氧水平。针对痛风这一尿酸钠晶体沉积引发的自身免疫性关节炎，Zhuang团队首次报道了合成Lathyrane类二萜的应用：大戟因子L₃（17）及其衍生物89（C15位保留酰氧基，C3与C5位连有疏水性芳香结构）可通过阻断炎性体激活显著抑制IL-1β生成，腹腔注射17可显著减轻C57BL/6小鼠急性痛风足肿胀模型的炎症反应与组织损伤。综上，Lathyrane骨架的抗炎活性严格依赖于特定官能团修饰模式：C7位游离羟基是维持核心活性的必需基团，C5与C3位引入疏水性芳香酯或保留C15位酰氧基可优化靶点结合，分别实现对NO等一般炎性介质的抑制（通过NF-κB调控）或痛风性关节炎中炎性体通路的阻断。

3.5. 二萜类HIV抑制剂

艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引发，全球累计死亡人数已达4000万。Gao团队以丰富的大戟因子L₃（17）为起始原料，经[3,3]-σ重排反应在C17位引入硫代甲酸酯基团，优化结合亲和力与代谢稳定性，其中含C17位S-(p-甲苯基)碳硫酯的硫代Lathyrane衍生物90抗HIV活性最优，对HIV-1 NL 4.3的半数有效浓度（EC₅₀）为11.3 μmol/L，对HIV-2 ROD的EC₅₀为6.6 μmol/L。后续研究通过仿生骨架转化策略获得了三类天然稀有重排二萜（5/7/7/4 Eupholathones、6/11/3 Lathyranones、5/11 Integerrimenes），其中Eupholathone型骨架抗病毒活性最为突出：构效关系显示Eupholathone核心C6位游离羟基是增强抗HIV活性的关键，芳香酯修饰可进一步提升活性，其中Eupholathone芳香酯91的抗HIV-1活性最佳（EC₅₀=1.51 μmol/L，选择指数>66.2），且在细胞实验中无细胞毒性，是极具潜力的抗HIV先导化合物。

3.6. 抗真菌衍生物

免疫低下人群扩大与皮质类固醇、免疫抑制剂广泛使用导致侵袭性真菌感染发病率逐年上升，念珠菌、曲霉菌、隐球菌等为常见机会性致病真菌。三唑类抗真菌药是临床一线用药，但长期广泛使用已导致耐药菌株快速出现，白色念珠菌中ABC外排泵过表达是耐药的主要机制。大戟属根部二萜具有显著抗真菌活性，且Lathyrane与Jatrophane类宏观二萜可调控人ABCB1外排泵，是靶向真菌外排泵的理想候选物。Ferreira团队以酿酒酵母异源表达模型评价Lathyrol与环氧Lathyrol衍生物对白色念珠菌CDR1与MDR1外排泵的抑制作用，发现Epoxyboetirane K（92）与Euphoboetirane N（93）与氟康唑联用可显著逆转AD-CDR1菌株的耐药，氟康唑有效抑制浓度分别降低23倍与52倍；其中高活性衍生物93的结构特征为C3位连有三氟甲基苯甲酰基，缺失典型内环大环双键且C13位新增羟基，为抗真菌药物研发提供了新骨架。

3.7. PROTACs

蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）通过招募内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现特异性蛋白降解，具有催化机制、不依赖高亲和力活性位点结合等优势，在药物发现与靶点识别中具有广阔应用前景。Chen团队基于PROTAC技术开发了一种Lathyrol衍生PROTAC（94），通过靶向蛋白降解表型成功鉴定出MAFF是Lathyrane类化合物的核心细胞靶点：机制上94可调控MAFF二聚化动力学，选择性抑制转录抑制性MAFF同源二聚体形成，促进活性MAFF-Nrf2异源二聚体组装，激活Nrf2/HO-1信号轴，发挥抗氧化与抗炎效应，为Lathyrane二萜的传统抗炎活性提供了分子机制解释，同时揭示了该类天然产物调控氧化应激通路的新机制。后续研究中，该团队进一步优化PROTAC结构，系统考察E3连接酶配体（CRBN、VHL、cIAP、MDM2招募子）与连接臂长度的影响，获得第二代Lathyrol基PROTAC库，其中化合物95抗炎活性最优（抑制脂多糖诱导NO生成的IC₅₀<1 μmol/L），低细胞毒性，可时间-浓度依赖性诱导MAFF降解；机制上95可协同调控关键炎症与氧化应激通路：激活Keap1/Nrf2轴，抑制NF-κB信号（降低蛋白表达并阻断核转位），同时上调自噬相关通路，整合氧化还原调控、抗炎信号与细胞稳态维持多重效应。Lathyrane骨架的多氧合特征使其可灵活适配PROTAC的靶点结合域，为复杂天然产物的靶点识别与活性优化提供了新范式，但目前关于连接臂长度与连接酶招募的构效关系仍需进一步深化，以实现临床候选药物的转化。

4. 结论

本综述系统梳理了近五十年来Lathyrane二萜类化合物的化学研究与治疗潜力进展。尽管该类次级代谢产物早在百年前即被发现，但其独特的5/11/3三环碳骨架与突出的药理特征直至近期才引起有机与药用化学领域的广泛关注。Lathyrane三环体系固有的构象刚性与密集官能团化特征推动了新型跨环重排反应的发现，并启发了实验室条件下构建稀有复杂次级代谢产物骨架的仿生合成策略。在药用化学领域，Lathyrane二萜已被证实为多靶点相互作用的优势骨架，兼具细胞毒性、抗炎、神经保护、抗病毒等多重生物活性，可有效逆转跨物种ABC外排泵介导的多药耐药；基于Lathyrol的PROTAC技术更实现了靶点精准识别（如MAFF蛋白）与靶向蛋白降解活性调控，拓展了该类化合物的应用边界。目前大戟科植物的化学空间仍未充分挖掘，每年仍有大量新同系物被报道。未来需整合合成方法学、药用化学与前沿药理学手段，深化大分子靶点结合的结构导向认知，理性设计结构简化、理化性质优化、代谢稳定性增强且毒性降低的合成类似物，推动Lathyrane二萜从天然产物化学研究向临床治疗转化，为药物研发提供新的分子实体与作用机制。