综述：自闭症与神经退行性变：截然不同的疾病还是共享的生物连续体？

《Brain Sciences》：Autism and Neurodegeneration: Distinct Disorders or a Shared Biological Continuum?

　　

背景/目的：自闭症谱系障碍（ASD）传统上被归类为神经发育性疾病，而神经退行性疾病则定义为晚年进行性神经元衰退。这种区分塑造了研究和临床实践，但新出现的证据提示存在潜在的生物学重叠。本综述旨在评估ASD和神经退行性疾病是代表不同的实体，还是通过贯穿生命周期的共享机制相互关联。方法：本叙述性综述综合了来自遗传学、分子、细胞、回路水平和流行病学研究的发现，这些研究涉及ASD和主要神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。重点放在识别汇聚通路，并在生命周期导向的框架内评估证据。结果：在多个分析层面，ASD和神经退行性疾病共享部分重叠的生物学机制，包括线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损、神经免疫改变和网络水平不稳定。遗传和分子数据揭示了影响早期神经发育和后期神经元恢复力的多效性通路。回路水平研究强调了共享的网络脆弱性原理，包括小脑参与和兴奋-抑制失衡。流行病学数据进一步表明，自闭症成年患者中痴呆和帕金森样特征的风险增加。这些汇聚表明，早期神经发育改变可能建立潜在的脆弱性，在特定条件下与晚年生活中的神经退行性过程相交。结论：ASD和神经退行性疾病最好被理解为部分重叠的生物学底物的不同临床状况。证据并不暗示决定性的进展，而是支持一种生命周期汇聚模型，其中时间、背景和个体易感性塑造结果。该框架强调了需要整合的研究和临床方法，将大脑健康视为从发育到衰老的连续过程。

1. 引言：自闭症谱系障碍（ASD）和神经退行性疾病（NDDs）——包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）——传统上被概念化为占据时间与生物学谱系两端的疾病。ASD被经典定义为早期胚胎和出生后大脑成熟期间出现的神经发育性疾病，其特征是非典型神经连接、兴奋-抑制回路失衡以及敏感发育窗口期突触发生、修剪和可塑性的改变。相反，NDDs通常被理解为晚年疾病，以致病蛋白聚集体（AD中的Aβ和tau；PD中的α-突触核蛋白；ALS和FTD中的TDP-43）的进行性积累、持续神经炎症、线粒体衰退以及最终在中年到成年晚期出现的神经元丧失为标志。这种二分法框架——神经发育破坏与神经退行性衰退——长期以来塑造了诊断类别、临床期望和治疗策略。然而，这种传统区分正日益受到质疑。越来越多的证据表明，几种通常与神经退行性变相关的生物学特征，在ASD中也可检测到，尽管背景和时间模式不同。神经解剖学和生物化学研究报道了区域选择性神经元丧失——最显著的是小脑浦肯野细胞减少——以及持续的小胶质细胞激活、脑组织和脑脊液中促炎细胞因子升高、以及氧化和核酸损伤的生物化学标志物，包括3-硝基酪氨酸和8-氧代-脱氧鸟苷的增加。这些发现并不暗示ASD是一种神经退行性疾病，但它们挑战了这些疾病生物学完全不同的观念。这些观察促使重新审视ASD与NDDs之间的关系。它们可能反映了部分重叠的生物学过程在生命周期中展开的不同时间表达。从这一视角出发，早期神经发育改变——影响突触组织、代谢调节、免疫信号和细胞应激反应——可能塑造神经系统的长期恢复力或脆弱性。随着时间的推移，在特定的遗传或环境条件下，这些早期扰动可能与经典与神经退行性变相关的机制相交，如蛋白质稳态受损、慢性炎症和线粒体功能障碍。重要的是，这种概念转变并不暗示从ASD到神经退行性变的一致或不可避免的进展。相反，它提出了一个更微妙的问题：ASD异质性谱系中的某些生物学轨迹是否可能使个体易患或与晚年生活中的神经退行性过程汇聚。在此意义上，焦点从分类学区分转向生命周期动态，其中脆弱性、代偿和适应随时间相互作用。

2. 连接自闭症与神经退行性变的遗传结构：传统上区分ASD与NDDs的遗传边界正变得越来越可渗透，因为共享的生物学功能被揭示。越来越多的ASD相关基因也参与对神经元维持和存活至关重要的细胞过程。一个代表性例子是ADNP（活性依赖性神经保护蛋白），该基因对胚胎大脑发育和认知功能至关重要，其致病变异与ASD和智力残疾强烈相关。除了发育作用，ADNP还调节自噬，这是神经元蛋白质稳态和长期细胞完整性的关键过程。ADNP功能失调不仅与ASD相关，还与精神分裂症、阿尔茨海默病和tau相关疾病有关。线粒体通路提供了另一个令人信服的汇聚点。最近的基因组研究在ASD儿童中识别出经典与帕金森病相关的基因（包括PRKN、SNCAIP和RABEPK）的罕见外显子缺失。这些基因参与线粒体质量控制、突触调节和细胞内运输，这些过程对早期神经发育和预防细胞退化都至关重要。神经发育回归（NDR）在ASD中的研究进一步支持了这一观点，NDR在线粒体功能障碍共存的ASD儿童中更常见，表现为生物能量特征改变，包括基础呼吸升高和氧化应激易感性增加。一个更广泛的概念框架是多效性，即一个基因在不同生命阶段影响多个表型结果。染色质重塑因子如CHD8提供了清晰的例证。CHD8单倍体不足破坏与ASD和神经退行性变相关的转录程序。这些发现表明，ASD和神经退行性疾病可能并非源于完全独立的遗传结构，而是源于部分重叠的分子易感性，这些易感性在生命周期中展开。

3. 汇聚的分子和细胞机制：在分子和细胞水平上，ASD和NDDs涉及许多相同的核心机制，这些机制维持神经元在整个生命周期的功能。一个代表性例子是FMRP-APP-mGluR5通路，它将突触活动与淀粉样前体蛋白（APP）的生成和加工联系起来。在早期发育中，该通路活性增加（如ASD和脆性X综合征中观察到的）可驱动过度突触生长和兴奋性信号失衡。相反，同一分子系统在晚年的改变与异常APP加工、有毒蛋白种类积累和阿尔茨海默病特征性突触功能障碍相关。这种双重作用说明了共享分子网络如何根据发育阶段导致不同的表型结果。该通路与更广泛的生长调节系统（包括PTEN和PI3K/AKT/mTOR级联）以及自噬（细胞回收受损成分的主要机制）相交。当自噬受损时，后果可能随生命周期而不同：发育期，突触可能无法适当成熟或稳定；衰老期，类似缺陷可能促进受损蛋白积累和进行性突触丢失。第二个汇聚层面来自细胞生物能量学和氧化平衡的调节。相当一部分ASD个体表现出系统性线粒体功能障碍，表明能量代谢改变不是次要特征，而是特定亚组的核心组成部分。慢性低效能量状态可能限制树突生长、突触修剪和回路细化等过程。这些早期改变可能建立持续的代谢脆弱性，影响神经元终身恢复力。类似的线粒体功能障碍在神经退行性疾病（如PD、AD和ALS）中已得到充分证实，其中线粒体质量控制缺陷——特别是受损的线粒体自噬——是疾病进展的核心。线粒体自噬对于维持神经元稳态至关重要，因为它能选择性清除受损线粒体。越来越多的证据表明，ASD中也存在类似的线粒体动力学和质量控制改变。在ASD和神经退行性疾病中，线粒体质量控制缺陷促进慢性氧化应激、持续神经炎症信号和代谢不足。这些共享特征指向一个根植于线粒体稳态破坏的共同脆弱性轴。神经炎症是另一个重要的汇聚点。ASD和阿尔茨海默病、痴呆相关神经精神综合征、精神分裂症等疾病均表现出慢性小胶质细胞激活，伴有促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8、IFN-γ和TGF-β）水平升高，以及氧化应激和白质异常。这些共享的神经免疫机制可能破坏神经元功能、突触稳态和认知表现。然而，尽管神经炎症改变在ASD中一致报道，但当前证据支持显著的生物学异质性，表明神经免疫失调是特定ASD亚组的特征，而非普遍特征。

4. 回路水平与神经解剖学平行：回路水平的观察越来越支持一种生命周期导向的解释，即ASD和NDDs可被视为部分重叠神经系统中时间上不同的扰动，而非分类学上无关的实体。在ASD中，汇聚证据指向一个特征性的网络连接障碍模式，通常描述为长程整合连接减少，同时伴随短程或区域耦合异常。受影响最一致的区域包括默认模式、突显和中央执行网络，以及前扣带回、眶额、外侧前额叶、颞叶和顶叶联合皮层。大规模连接组分析和荟萃分析表明，ASD不能简化为简单的全局“超连接”或“低连接”模型，而是表现出空间和发育上异质的连接模式，在不同网络和成熟阶段既有增加也有减少。在NDDs中，基于网络的视角已得到充分确立。在AD中，默认模式网络（DMN）及相关内在连接架构的早期改变密切追踪疾病风险和临床进展。在FTD谱系中，这种破坏常被概念化为网络水平崩溃，表现为功能系统间分离减少和整合能力丧失。PD传统上定义为黑质纹状体多巴胺能退化，但日益被视为涉及大规模连接进行性改变的系统级疾病。这些观察并不暗示ASD和NDDs共享相同的连接特征，而是表明一个统一原理：当发育性或退行性过程破坏通常支持整合、分离和适应性灵活性的共同网络约束时，临床表型可能出现。在这一框架内，某些解剖结构成为脆弱性和整合的关键节点。小脑因其与大脑联合皮层的广泛闭环连接、早期且延长的发育轨迹以及协调感觉运动、认知和社会情感功能的作用而占据中心位置。小脑回路破坏有可能广泛传播到分布式网络，放大早期神经发育扰动和后期神经退行性过程。在ASD中，死后研究一致报道浦肯野细胞异常，神经影像研究揭示与社交、认知和运动特征相关的结构和功能小脑改变。在NDDs中，小脑参与日益被认识：在PD中，小脑回路与基底节环路紧密相互作用，影响运动症状和认知控制；在AD和轻度认知障碍中，小脑结构和功能变化被记录；在ALS中，神经影像和死后研究支持小脑参与更广泛的多系统退行性过程。兴奋-抑制（E/I）平衡和回路稳态的调节是第二个主要汇聚点。在ASD中，E/I框架得到理论和实证研究的有力支持，表明兴奋增加或抑制控制减弱会破坏神经处理。在NDDs中，兴奋性变化更可变，但早期网络过度兴奋和中间神经元功能异常日益被认识，特别是在AD中，可能促进认知障碍和病理过程传播。

5. 共享通路的性别与激素调节：性别差异是连接ASD和NDDs最一致但机制上尚未充分探索的维度之一。ASD表现出显著的男性优势，而若干晚年神经退行性疾病——最突出的是AD——在女性中患病率更高、进展更快或临床轨迹不同。这些相反的人群水平模式表明，性别不仅是描述性变量，而且是塑造生命周期中脆弱性、恢复力和临床表达的活跃生物学因素。性激素作为共享细胞通路的关键调节因子出现，有助于解释早期神经发育表型和晚期神经退行性过程如何可能源于部分重叠的生物学易感性的时间上不同的结果。内分泌转变代表关键窗口期，在此期间先前补偿的脆弱性可能变得明显。青春期涉及性腺类固醇信号快速变化和下丘脑-垂体-肾上腺轴成熟。在此期间，ASD个体表现出睾酮水平和昼夜皮质醇节律的性别和诊断依赖的改变。晚年，女性和男性更年期与性类固醇下降和激素平衡转变相关。内分泌失调框架和生殖细胞周期理论提出，早期平衡的激素信号支持神经可塑性和细胞维持，而衰老期失调可能促进有丝分裂后神经元的异常细胞周期再进入，导致淀粉样蛋白积累、tau病理、神经炎症和认知衰退。性激素对大脑发育发挥广泛的多效性作用，从产前开始并延续到出生后早期，影响神经元增殖、迁移、突触发生和兴奋-抑制平衡的建立。产前雄激素暴露的变化与长期性别特异性内在功能连接差异相关，特别是在默认模式网络子系统内。性生物学影响ASD和神经退行性变的一个核心界面是神经免疫系统，特别是小胶质细胞。小胶质细胞在突触形成、修剪和维持中起关键作用，并日益被认为是性类固醇信号的靶点和中介。小胶质细胞在发育轨迹和免疫反应性上表现出显著性别差异。小胶质细胞内的线粒体功能是连接激素信号与免疫-突触相互作用的关键机制。免疫激活后，雄性小胶质细胞中线粒体电子传递链相关基因表达显著降低，而雌性小胶质细胞维持相对稳定的表达谱。这种差异表明雄性在炎症状态下可能更易受小胶质细胞能量相关破坏的影响。线粒体脆弱性扩展到系统性生物能量学。在人类研究中，某些ASD亚组——特别是那些伴有神经发育回归的——表现出升高的基础呼吸率和高度敏感的线粒体。性别差异提供重要背景：女性通常表现出更大的线粒体储备能力，与雌激素增强线粒体效率、抗氧化防御和质量控制机制的作用一致。这些特征与神经退行性生物学直接相关。在生命周期框架内，性激素介导的线粒体恢复力支持可能最初缓冲ASD相关脆弱性，但这种保护可能随时间减弱，特别是在内分泌转变如更年期期间。

6. 临床与流行病学交叉：人群水平证据日益表明，ASD与年龄相关神经学结局的可测量负担相关，支持神经发育条件与神经退行性轨迹相交的生命周期视角。大规模医疗保健分析现在一致观察到自闭症成人表现出AD及相关痴呆（ADRD）发病率升高。一项涵盖30-64岁超过120万成人的Medicaid索赔全国性研究表明，与一般人群相比，ASD个体被诊断为早发性痴呆的可能性显著更高。在调整相关协变量后，仅ASD成人的痴呆风险大约翻倍，而伴有智力残疾的共病者风险几乎三倍。互补的纵向分析进一步表明，随着自闭症人群年龄增长，ADRD负担增加。帕金森相关障碍方面也出现类似模式。尽管方法学不同，但多项独立证据表明自闭症成人中PD和相关综合征负担增加，包括基于Medicare的老年ASD个体中PD诊断率更高，中年和老年ASD队列中临床定义帕金森症的显著患病率，以及人群研究显示ASD与PD风险增加相关，且独立于精神共病和药物使用。重要的是，以症状为导向的调查表明，ASD中的帕金森样特征不是偶然发现，而是与临床意义相关的结果，包括生活质量下降、睡眠障碍和神经精神负担增加，这些特征与PD前驱期和非运动期重叠。一个可能有助于解释这种流行病学关联的假设涉及肠-脑轴。肠道微生物群组成和微生物衍生代谢物的改变已通过涉及慢性胃肠功能障碍、免疫激活、氧化应激、线粒体功能障碍和肠道通透性改变的机制分别与ASD和帕金森病相关。近期工作提出，ASD中的早期菌群失调可能增加后期对帕金森病的易感性，可能通过肠-脑信号通路促进α-突触核蛋白病理。这些临床和流行病学观察支持将ASD重新定义为一种超越早期神经发育并延伸至晚年神经学健康的疾病。痴呆和帕金森障碍风险升高，以及早于预期的发病年龄和独特的认知及运动衰退模式，表明至少有一部分ASD个体可能携带潜伏的脆弱性，这些脆弱性在衰老过程中变得更明显。

7. 讨论：生命周期中的自闭症与神经退行性变：本稿提出的核心问题——ASD和NDDs是应被理解为截然不同的疾病还是共享生物连续体的表达——并非一个需要解决的二分法，而是一个可以整合不同证据线的框架。在遗传、分子、细胞、回路水平和流行病学领域，这里回顾的数据汇聚到一个一致的主题：ASD和NDDs不是生物学上孤立的实体，而是通过部分重叠的脆弱性结构连接在一起，这些结构在生命周期中展开。这种汇聚并不暗示等同性或必然性。相反，它表明早期神经发育扰动可能在特定条件下使神经系统偏向于增加对晚年功能障碍的易感性，特别是在累积氧化应激、蛋白质稳态能力下降、线粒体效率低下和年龄相关免疫失调的背景下。采用基于生命周期的视角将ASD从静态的儿童诊断重新定义为动态的神经生物学轨迹，该轨迹由遗传易感性、环境暴露和细胞恢复力机制之间的持续相互作用塑造。在此观点中，破坏早期突触精炼、小胶质细胞成熟、钙稳态或线粒体缓冲的过程并不局限于发育期；它们也可能建立潜伏的脆弱性，影响神经系统对衰老和生理应激的反应。这种统一框架具有重要的转化和公共卫生意义。它支持开发能够跨越数十年追踪脆弱性和恢复力的纵向生物标志物，鼓励在发育和衰老的关键窗口期针对核心生物系统的干预措施，并强调需要预测ASD个体过渡到成年晚期时的临床轨迹。因此，ASD不仅与儿科护理相关，还与成人神经病学和老年医学相关，需要转向整合的、生命周期导向的医疗保健模型。

8. 局限性与未来展望：尽管越来越多证据支持ASD与神经退行性疾病之间存在共享生物学机制，但应承认若干重要局限性。当前大部分证据来自横断面临床研究、实验动物模型或独立疾病调查，而非直接检验神经发育和神经退行性过程之间关系的纵向研究。此外，ASD代表高度异质性的疾病，涵盖多种遗传、分子和临床亚组，使得单一生物学机制或发育轨迹不可能统一适用于所有受影响个体。因此，共享生物连续体的概念应被解释为理解汇聚生物通路的框架，而非从ASD到神经退行性疾病的必然进展证据。研究设计、诊断标准、患者选择和方法学方法的差异在文献中造成额外挑战，使研究间的直接比较复杂化。尽管多个分子通路——包括线粒体功能障碍、氧化应激、自噬受损、神经炎症、小脑功能障碍和肠-脑轴——已分别与ASD和神经退行性疾病相关，但其时间相互作用、相对贡献和因果关系仍不完全清楚。未来研究应优先考虑大规模纵向研究，从儿童期到衰老期追踪ASD个体，同时整合临床、神经影像、遗传、表观遗传、转录组、代谢组、微生物组等方法。此类研究对于识别神经元脆弱性的生物标志物、定义生物学意义的ASD亚组以及确定特定分子特征是否赋予晚年神经退行性疾病的易感性至关重要。实验模型与人类纵向队列的更大整合也将加深对连接早期神经发育改变与年龄相关神经元功能障碍机制的理解。最终，阐明ASD和神经退行性疾病是代表通过汇聚通路连接的不同临床实体，还是更广泛神经元脆弱性谱系的不同表现，将需要涵盖发育神经科学、神经病学、精神病学、遗传学、系统生物学和计算建模的多学科合作。推进这一知识可能有助于更早识别神经风险增加的个体，并支持旨在终身保持大脑健康的精准医学策略的发展。