《Biological Psychiatry》：Therapeutic Potential of Incretin-Based Therapies for Alcohol Use Disorder – A narrative review of available clinical evidence
编辑推荐：
摘要：酒精使用障碍仍是全球重大的健康问题，但目前可用于治疗的药物选择十分有限，因此迫切需要新的分子靶点来治疗这一疾病。胰高血糖素样肽-1受体激动剂已用于治疗2型糖尿病超过二十年，后来也被用于治疗超重和肥胖症。患者以及临床医生都报告了该类药物具有减少饮酒量的意外效果，而这些往往来自
摘要：
酒精使用障碍仍是全球重大的健康问题，但目前可用于治疗的药物选择十分有限，因此迫切需要新的分子靶点来治疗这一疾病。胰高血糖素样肽-1受体激动剂已用于治疗2型糖尿病超过二十年，后来也被用于治疗超重和肥胖症。患者以及临床医生都报告了该类药物具有减少饮酒量的意外效果，而这些往往来自个例的报告，如今已有越来越多的研究数据支持这一现象，包括大型登记研究、目标试验模拟分析、针对小鼠、大鼠和非人灵长类动物的临床前实验，以及随机对照试验，这些研究均表明使用GLP-1受体激动剂可降低饮酒量。这一系列发现使得人们越来越关注将GLP-1受体激动剂作为治疗酒精使用障碍的新策略。
在这篇综述中，我们总结了目前关于GLP-1受体激动剂对酒精使用障碍患者影响的证据。迄今为止，仅有三项随机对照试验研究了GLP-1受体激动剂在酒精使用障碍中的应用，结果显示这类药物能够降低与酒精相关的脑部反应及饮酒量，尤其是在超重或肥胖患者中效果更为明显。此外，我们还介绍了观察性数据，包括大型登记研究、目标试验模拟分析以及现实世界数据，这些数据也都一致表明使用GLP-1受体激动剂可减少饮酒量。病例报告和社交媒体分析进一步证实了这类药物能降低饮酒欲望和饮酒量。
从机制层面来看，现有证据表明GLP-1受体激动剂可通过调节奖赏回路、动机强度、胃排空以及代谢信号来发挥作用。总体而言，GLP-1受体激动剂为治疗酒精使用障碍提供了一种具有前景且机制新颖的方法，有必要通过更大规模、更长期的随机对照试验来进一步验证其效果。
章节节选
胰高血糖素样肽1（GLP-1）
GLP-1是一种内源性肽类激素，由小肠中的L细胞在进食后分泌，由于会快速降解，其半衰期仅几分钟（8）。GLP-1能激活GLP-1受体，从而促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的释放，进而有助于控制血糖水平。它还能减缓胃排空速度，并通过对与食欲和奖赏功能相关的大脑区域的作用来调节食欲和食物摄入量（9,10）。
GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）
2005年，美国食品药品监督管理局批准了第一种GLP-1受体激动剂——艾塞那肽，要求每日服用两次，用于治疗2型糖尿病。2011年，又有一种每周服用一次的制剂获得了批准（12）。此后，还有多种GLP-1受体激动剂被批准用于治疗2型糖尿病，其中包括利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽。2014年，利拉鲁肽被批准用于治疗超重和肥胖症（13），2021年司美格鲁肽也获得了相应批准。
GLP-1受体激动剂、酒精使用障碍以及现有的临床证据
最早关于GLP-1受体激动剂具有降酒效果的研究数据出现在2011年的一篇会议摘要中，该研究对接受利拉鲁肽治疗3个月的2型糖尿病患者进行了横断面分析，结果发现这些患者的饮酒量有所下降（16）；不过这些研究结果并未在经过同行评审的期刊上发表。最近，在2023年，有153名当前仍在饮酒且体重指数≥30的参与者参与了研究，他们自我报告称正在使用司美格鲁肽这种GLP-1受体激动剂，或者同时使用GLP-1受体激动剂和GIP受体激动剂。
GLP-1受体激动剂与安全性
在93项随机对照试验中，利拉鲁肽和司美格鲁肽的临床试验累计让约207,000名患者接受了相关治疗（46），而制造商诺和诺德公司提供的上市后数据显示，自这两种药物上市以来，仅司美格鲁肽在不同适应症下的使用就使超过3300万患者接受了治疗（47）。这充分体现了GLP-1受体激动剂在现实世界中的广泛应用情况。
患有酒精使用障碍的人群似乎更容易出现胃肠道方面的问题。
讨论
GLP-1受体激动剂影响与成瘾相关的各种表现的具体机制目前尚未完全明确。现有证据表明，它们的治疗效果可能源自神经生物学机制和外周机制，这些机制既能够调控与肥胖和酒精使用障碍相关的代谢过程，也能影响奖赏系统（45,86）。我们之前曾报道过，GLP-1受体激动剂艾塞那肽能够降低与酒精刺激相关的大脑奖赏区域的活跃度（33）。然而，
未来研究方向与结论
目前的初步研究结果相当令人鼓舞，尤其是最近发表的司美格鲁肽试验得出的效应大小估计值和所需治疗人数数值，在已有经美国食品药品监督管理局批准的酒精使用障碍治疗方案背景下具有临床意义（7,43,115, 116, 117），因此还需要开展更多的随机对照试验。如果这些已发表的研究结果能够得到证实，那么重新利用GLP-1受体激动剂有望帮助数百万患有酒精使用障碍的人，这也符合精准医疗的理念，即根据个体的具体需求制定治疗方案。
利益冲突声明：
MKK曾担任PASA和Guidepoint公司的顾问。AFJ在2019年获得了诺和诺德公司提供的无限制资助，用于研究司美格鲁肽对正在接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的代谢紊乱状况；他还担任诺和诺德公司一项随机对照试验的咨询小组成员，没有收取任何报酬；同时他也曾为PASA和Guidepoint公司担任顾问。
致谢
本稿的撰写得到了丹麦首都地区心理健康服务机构以及诺和诺德基金会的研究基金支持。
作者们使用了ChatGPT（由美国加利福尼亚州旧金山的OpenAI公司开发，版本为GPT-5.5）来优化文本语言，并协助设计并初步绘制图1。作者们对最终生成的图表进行了审核、编辑和核查，对其内容负全部责任。
Mette Kruse Klausen|Anders Fink-Jensen
丹麦哥本哈根大学医院比斯佩贝格院区和弗雷德里克斯贝格院区，哥本哈根心理健康中心
