妊娠晚期催产素通过PVN到NTS的催产素能投射及ECM受体相互作用信号通路，缓解慢性偏头痛模型中的神经炎症和痛觉过敏

《Brain, Behavior, and Immunity》：Late-pregnancy oxytocin alleviates neuroinflammation and hyperalgesia in chronic migraine model via PVN to NTS oxytocinergic projections and ECM-receptor interaction signaling

　　•建立了妊娠期慢性偏头痛大鼠模型，填补了妊娠相关偏头痛动物模型的空白。•在妊娠晚期，下丘脑室旁核和NTS中的催产素水平上升，同时存在从室旁核到NTS的催产素能轴突投射。•催产素可降低NTS中的CGRP、神经元活性及促炎细胞因子，进而缓解痛觉过敏。•催产素通过下调NTS中的ECM-受体相互作用通路来减轻神经炎症。•内源性催产素可抑制NTS中的ECM-整合素信号传导，这解释了妊娠晚期偏头痛症状的缓解现象。引言偏头痛是一种常见的周期性头痛疾病，其特征为反复发作的头痛，常伴有畏光、恐声以及嗅觉异常（IHS，2018）。该病还可能伴随恶心、呕吐等胃肠道症状以及心理方面的问题。根据全球疾病负担研究（2021），偏头痛是全球男女患者致残的第三大原因（Collaborators，2024）。随着时间推移，偏头痛发作的频率可能会增加，大约2.5%的周期性偏头痛患者会发展为慢性偏头痛。这种进展表现为更严重且持续时间更长的头痛、合并症增多以及治疗效果下降（Burch等人，2019）。临床研究表明，76.7%的偏头痛患者在妊娠晚期发作频率有所降低。此外，55%的患者报告偏头痛完全消失，22%的患者则出现发作频率和强度的双重下降（Amundsen等人，2015；Burch，2020；Goadsby等人，2008）。尽管有大量关于妊娠晚期偏头痛的临床研究证据，但这一时期偏头痛症状改善的潜在机制仍不明确，而缺乏妊娠期偏头痛的动物模型是主要障碍。妊娠晚期，催产素水平会发生显著变化。催产素主要由下丘脑的室旁核和视上核中的大细胞神经元合成，既在中枢也在外周释放（Brown，2016；Kumar等人，2023）。在中枢神经系统中，催产素通过树突释放到脑室系统，或通过轴突投射传递到特定的脑区，而外周催产素则通过垂体后叶的轴突末端分泌到血液循环中（Grinevich和Neumann，2021；Jurek和Neumann，2018；Landgraf和Neumann，2004）。除了传统的神经内分泌功能外，催产素在疼痛调节、维持神经免疫稳态以及调控炎症反应中的作用也日益受到重视（Jurek和Neumann，2018）。催产素能够抑制神经元过度兴奋，减弱炎症反应，并减少促炎细胞因子的释放。先前的研究显示，在慢性偏头痛小鼠模型中反复鼻内给予催产素可缓解硝酸甘油诱发的痛觉过敏，这表明催产素可能是妊娠晚期偏头痛缓解的关键介质（Wang等人，2021）。在中枢催产素能系统中，室旁核是催产素的主要来源（Grinevich和Neumann，2021）。室旁核向多个与疼痛处理和自主神经调节相关的脑区发出广泛的轴突投射，其中包括孤束核（NTS）（Holt，2022）。NTS是脑干中重要的核团，参与疼痛调节和自主神经控制，也与偏头痛的病理生理过程有关（Goadsby等人，2017）。虽然已有研究指出室旁核与NTS之间的神经投射参与心血管调节、内脏感觉以及炎症控制，但这一催产素能通路是否有助于妊娠期偏头痛的缓解尚未得到研究。越来越多的证据表明，神经炎症在偏头痛的病理生理过程中起着重要作用（Qiu等人，2023；Yang等人，2023；Zhou等人，2022）。研究表明，偏头痛伴随着促炎细胞因子水平升高、疼痛处理区域神经元活性增强以及降钙素基因相关肽的表达增加（Charles等人，2021；Zhou等人，2025）。CGRP是参与偏头痛病理生理过程的关键神经肽，被视为三叉神经血管激活的标志性物质。CGRP也被认为是偏头痛发作的生物标志物（Russo和Hay，2023）。CGRP的生物学效应由其功能受体介导，其中RAMP1和CALCRL是核心成分（Messina等人，2023）。研究表明，偏头痛影响的脑区神经元活性会增加，c-fos可作为此类活性的公认标志物（Rodriguez-Berdini和Caputto，2019；Xiao等人，2024）。近年来，细胞外基质-受体相互作用通路被认定为神经炎症的重要调节因素，与多种中枢神经系统疾病相关的炎症反应也与之有关（Kwok和Dityatev，2026）。在多种疾病模型中，异常的ECM-整合素信号传导与疼痛及神经炎症过程密切相关（Jang等人，2020；Li等人，2021；Tajerian和Clark，2015）。然而，ECM-整合素信号传导是否参与偏头痛相关的神经炎症，以及它是否是催产素发挥神经保护作用的下游机制，目前仍不清楚。炎症汤法已被广泛用于建立慢性偏头痛的动物实验模型。该方法将多种炎症介质（0.1 mM前列腺素E2、1 mM血清素、1 mM组胺和1 mM缓激肽）直接施加于硬脑膜，从而激活三叉神经血管系统，引发无菌性神经源性炎症和中枢敏感化（Chou和Chen，2018；Oshinsky和Gomonchareonsiri，2007）。该模型可重现偏头痛相关的多种行为和分子表型，包括头部机械性过敏、自发性痛觉行为以及CGRP信号增强。基于上述背景，本研究旨在探讨妊娠晚期内源性催产素水平升高是否通过室旁核到NTS的催产素能投射调控ECM-受体相互作用信号通路，从而缓解偏头痛。为此，我们首先研究了妊娠晚期室旁核和NTS中催产素的表达动态，并通过病毒示踪技术验证了从室旁核到NTS的催产素能轴突投射的存在。随后，我们评估了外源性催产素以及在室旁核或NTS中过表达特定区域的AAV载体携带的催产素对大鼠偏头痛样行为、CGRP表达、神经元活性及神经炎症的影响。此外，通过生物信息学分析公共转录组数据集以确定潜在的下游通路，我们研究了ECM-受体相互作用信号通路和整合素受体是否为催产素保护作用的下游介质。最后，利用妊娠期慢性偏头痛大鼠模型，我们检测了妊娠晚期内源性催产素水平升高是否能够再现所观察到的保护性表型。总体而言，本研究阐明了室旁核到NTS的催产素能神经回路如何通过调控ECM-整合素信号传导来抑制神经炎症，进而介导妊娠晚期慢性偏头痛的缓解，为开发针对催产素的偏头痛治疗策略提供了理论依据。研究要点动物实验所用动物为体重250–300克、年龄6–8周的雌性Sprague-Dawley（SD）大鼠，以及同龄的雄性SD大鼠，这些大鼠均来自中国湖北武汉大学的实验动物中心。动物以每笼3至5只的群体饲养，可自由获取食物和水，生活在温度和湿度受控的环境中，遵循12小时光照/黑暗周期。大鼠被随机分配到不同的实验组，所有实验分析均……结果I. 鼻内给予催产素可改善慢性偏头痛大鼠的偏头痛样行为和炎症反应通过分析整个妊娠期的激素表达情况（Servin-Barthet等人，2023）（图1A），我们发现妊娠晚期催产素表达量显著升高。免疫荧光染色显示NTS中存在催产素神经元，且妊娠期间催产素表达水平上升（图1B，p < 0.0001，效应大小：Cohen’s d = 8.67）。讨论我们的研究结果表明，室旁核和NTS中的催产素表达可缓解慢性偏头痛的偏头痛样行为和炎症反应。这一作用是通过调控ECM-受体相互作用信号通路来降低整合素受体的表达实现的。这一机制或许可以解释妊娠晚期偏头痛症状的缓解现象。目前，关于偏头痛发病和缓解的主要理论包括皮质扩散……结论本研究建立了妊娠期慢性偏头痛大鼠模型，发现妊娠第三期偏头痛症状有所减轻。该模型填补了妊娠相关偏头痛动物模型的空白，为研究偏头痛的病因及缓解方法奠定了基础。研究表明，妊娠晚期室旁核和NTS中的催产素表达可能通过ECM-受体相互作用通路影响慢性偏头痛的炎症反应和头痛症状。这一机制或许可以解释妊娠晚期偏头痛症状的缓解。作者贡献王林涛和曾子明作为共同第一作者，对这项工作做出了同等贡献。王林涛和曾子明负责实验操作、数据分析和论文撰写；顾传奇、张宇、刘阳、黄万斌和丁世宽参与了部分实验工作；周艳杰、苗晓平和小哲曼负责实验设计及论文修改。所有作者均已阅读并同意最终发表的论文版本。伦理审批该动物实验方案已获得武汉大学人民医院机构动物护理和使用委员会批准（批准号202300251，中国湖北）。CRediT作者贡献说明王林涛：写作——初稿、验证、软件、方法学。曾子明：写作——初稿、验证、软件、方法学。周艳杰：写作——审阅与编辑。顾传奇：数据整理。张宇：数据整理。刘阳：数据整理。黄万斌：数据整理。丁世宽：验证。苗晓平：写作——审阅与编辑、监督、概念构思。小哲曼：写作——审阅与编辑、资金获取、概念构思。资金支持该研究得到了中国国家自然科学基金（82471577）、国家中医药管理局重大疑难疾病跨学科项目（ZDYN-2024-A-094）、武汉大学人民医院创新人才基金（JCRCYG-2022-006）以及武汉大学学位与研究生教育教学改革项目（2024YB08）的资助。利益冲突声明作者声明不存在任何可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。致谢作者感谢武汉大学人民医院中央实验室提供的相关实验设施和技术支持。王林涛|曾子明|周艳杰|顾传奇|张宇|刘阳|黄万斌|丁世宽|苗晓平|小哲曼