《Brain Stimulation》：Focused ultrasound to bilateral thalamic nuclei significantly improves human cognitive attention in a frequency- and intensity-dependent manner
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背景：丘脑中央中核是调节觉醒功能的核心枢纽，具有增强注意力和警觉性的潜力。尽管新兴的低强度聚焦超声能够到达该深层区域，但在人类受试者中能够增强上述功能的刺激范式仍属未知。方法：在一项被试内、双盲、假刺激对照的范式中，研究人员使用一种新型可穿戴聚焦超声神经调控设
背景：丘脑中央中核是调节觉醒功能的核心枢纽，具有增强注意力和警觉性的潜力。尽管新兴的低强度聚焦超声能够到达该深层区域，但在人类受试者中能够增强上述功能的刺激范式仍属未知。方法：在一项被试内、双盲、假刺激对照的范式中，研究人员使用一种新型可穿戴聚焦超声神经调控设备，对N = 16名健康成年参与者进行了双侧CMT刺激。设备采用了3种不同的脉冲重复频率（1Hz、5Hz和25Hz）以及弥散非聚焦假刺激（每人4次LIFU会话；共64次会话）。研究人员通过神经放射学MRI扫描评估安全性，并在执行视觉Oddball任务期间测试单次LIFU对警觉性的影响，同时记录脑电图。结果：研究发现，与假刺激相比，50秒的25Hz LIFU刺激（20%占空比）在定向注意Oddball任务中显著改善了反应时间，该效果在刺激后至少持续40分钟（线性混合效应模型；事后检验p < 0.05）。任务前后的皮层脑电图显示，反应时间与觉醒相关的皮层alpha和theta活动之间存在显著相关性（p < 0.05）。对ISPPA剂量依赖性的检查揭示了觉醒状态的双向调节，较低的声压强度优先增强认知功能（p < 0.01）。刺激前后的MRI扫描未显示刺激引起的结构性神经放射学变化。结论：总而言之，这些发现表明，参数精心设计的靶向CMT的LIFU刺激能够安全地增强健康个体的注意力和警觉性。
本研究聚焦于非侵入性脑刺激技术在调控人类认知觉醒状态方面的应用。丘脑中央中核作为丘脑皮层回路的关键中枢，在促进皮层与皮层下通讯以及调节睡眠-觉醒周期中发挥核心作用。由于CMT解剖位置深在，传统的非侵入性脑刺激技术难以精准触达，导致对其在人类中的因果功能研究长期受限。当前，倒班工作睡眠障碍等觉醒障碍严重影响大量人群健康与社会生产力，而现有药物治疗多伴随认知副作用及成瘾风险。因此，亟需开发能够安全、有效促进觉醒的非药物干预手段。低强度聚焦超声作为一种新兴技术，其刺激强度不会随头皮距离衰减，能够无创且精准地靶向深部脑核团。尽管动物研究表明CMT刺激可改变睡眠觉醒行为，但人类LIFU研究尚未探明最佳刺激参数。特别是脉冲重复频率在深部脑区的作用规律尚不明确。基于此，研究人员开展此项研究，系统探讨不同PRF的LIFU对人类双侧CMT的调控作用，相关成果已发表于《Brain Stimulation》。
研究方法上，研究人员招募了16名健康成年人（6男10女，平均年龄25.1岁），无任何精神疾病诊断。研究采用被试内、双盲、假刺激对照设计，共包含6次面访。在第1次和第6次访查中采集结构MRI及认知数据，以评估安全性与功能基线。在第2至5次访查中，使用新型可穿戴双侧128阵元超声换能器对双侧CMT进行50秒靶向刺激，刺激条件包括1Hz、5Hz、25Hz及弥散非聚焦假刺激，所有刺激均采用500Hz基频和20%占空比。研究人员利用k-wave建模和伪CT进行个性化图像引导定位，通过视觉Oddball任务和脑电图（EEG）评估定向注意力觉醒状态与皮层电活动。研究还采用线性混合效应模型及事后检验对反应时间、EEG频段功率及声强相关参数进行统计分析。
研究结果部分归纳如下：
主要安全性结果：MRI扫描与耐受性评估
为评估LIFU的安全性，研究人员进行了T1 MPRage、T2 susceptibility imaging、3D T2-FLAIR及T2加权成像等神经放射学MRI扫描。结果未观察到梗死、出血或结构异常等变化。此外，参与者在刺激前、中、后报告的头痛、疼痛及焦虑等副作用评分极低，证实该刺激模式具备高度安全性。
主要行为学结果：25Hz主动LIFU显著加快注意力反应时间
通过视觉Oddball任务，研究人员评估了不同频率LIFU对定向注意力的影响。线性混合效应模型发现，25Hz条件下的反应时间变化（-13.02 ± 4.84ms）较假刺激组（-0.21 ± 4.95ms）有显著缩短（p = 0.031），表明25Hz LIFU能够有效提升反应速度，而1Hz和5Hz条件则无显著效应。
主要影像学结果1：25Hz LIFU引起的行为学改变与试验前Alpha-Theta比率EEG相关性
研究分析了Oddball任务试验区前500ms的持续EEG活动。结果发现，25Hz LIFU引起的试验前alpha/theta功率比率增加与反应时间缩短呈显著负相关（r(14) = -0.52, p = 0.048），表明受试者内在皮层觉醒节律的相对增强与行为学警觉性的提升密切相关。
主要影像学结果2：25Hz LIFU引起的反应时间改变与诱发Alpha EEG的显著关系
通过分析刺激呈现后的EEG诱发活动，发现25Hz LIFU条件下，诱发alpha阻断的显著增加与更快的反应时间改变呈正相关（r(14) = 0.53, p = 0.045）。这提示25Hz刺激通过促进视觉刺激检测过程中的alpha阻断机制，提升了注意处理能力。
次要分析：ISPPA强度与神经行为学效应的负相关关系
研究检查了双侧CMT靶点的空间峰值脉冲平均声强与行为及EEG改变的相关性。结果显示，在25Hz条件下，较低的ISPPA强度往往伴随更大的反应时间改善、更高的试验前alpha/theta比率以及更大的诱发alpha阻断（p < 0.05），表明超声调控存在强度依赖性甚至非线性的倒U型关系。
次要分析：盲法完整性评估
为验证设计有效性，对15名参与者的刺激猜测结果进行统计。结果显示主动与假刺激的总体判定准确率仅为46.67%，对假刺激的识别率仅为6.67%。参与者的确信程度评分平均仅为1.15/10，充分证明参与者无法准确区分主动刺激与非聚焦假刺激，盲法维护良好。
在讨论环节中，研究进一步解释了这些发现。这是首项证明LIFU靶向双侧CMT可显著提升人类觉醒水平的研究。改善的警觉性体现出对25Hz频率的高度依赖，行为学变化与皮层EEG变化之间紧密相连。特别是针对CMT的超声刺激呈现出非线性的强度效应，较低强度的ISPPA可能通过诱导CMT神经元进入强直性丘脑皮层放电模式，促进皮层去同步化并提升注意准备；而高强度则可能因溢出效应或招募抑制性回路而干扰最优增益。安全性指标和难以区分的假刺激也验证了该范式的可靠性。
研究结论部分表明，采用25Hz LIFU刺激双侧CMT安全且有效， 能够在刺激后至少40分钟内引发行为学及皮层电生理的觉醒增强变化。有趣的是，较低的靶区声压强度反而能引起最大的神经行为学改变。这些发现突显了在设计LIFU研究或临床方案时，综合考量刺激频率、强度及其与特定神经靶点交互作用的必要性，为后续觉醒障碍患者的非药物干预开拓了新路径。
