《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Recent Advances in Immunotherapy for Breast Cancer: An Updated Review
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摘要免疫疗法彻底改变了乳腺癌的治疗格局，尤其是对于三阴性乳腺癌而言，但原发性和获得性耐药性仍是限制其取得持久临床疗效的巨大障碍。本综述全面总结了乳腺癌免疫疗法的最新进展，重点探讨了导致治疗耐药的分子和细胞机制以及克服这些机制的新策略。我们分析了肿瘤内在的耐药途径，包括肿瘤抗原的丢
摘要
免疫疗法彻底改变了乳腺癌的治疗格局，尤其是对于三阴性乳腺癌而言，但原发性和获得性耐药性仍是限制其取得持久临床疗效的巨大障碍。本综述全面总结了乳腺癌免疫疗法的最新进展，重点探讨了导致治疗耐药的分子和细胞机制以及克服这些机制的新策略。我们分析了肿瘤内在的耐药途径，包括肿瘤抗原的丢失、抗原处理与呈递机制的缺陷、对干扰素-γ信号的反应不足、代谢重编程以及表观遗传失调。此外，还强调了肿瘤外在的机制，如免疫抑制细胞的浸润、异常的血管生成、细胞外基质的重塑以及FGF/FGFR基因组的扩增，这些都是阻碍有效免疫检查点阻断的关键因素。新的研究证据表明，还存在一些新的耐药介导因子，包括DUSP22-LGALS1轴、THSD4驱动的T细胞排斥作用，以及影响抗原呈递的MTDH-SND1复合物等。我们还对目前克服耐药性的策略进行了批判性评估，包括与化疗、靶向治疗、放疗以及新型免疫调节剂联合使用的方案。综述还探讨了应对免疫相关不良事件的挑战、患者选择生物标志物方面的争议，以及除了RECIST标准之外，迫切需要更优化的疗效评估体系。最后，我们讨论了未来的发展方向，包括新的免疫检查点、微生物组调控、人工智能辅助决策以及创新的试验设计。通过将机制研究与临床证据相结合，本综述为理解并克服免疫疗法的耐药性提供了框架，有助于推动乳腺癌免疫肿瘤学从“有效”走向“精准”。
引言
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一（Debien等人，2023年）。现代的多模式疗法——包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗以及靶向药物——显著提高了患者的总生存率。然而，三阴性乳腺癌患者或晚期转移性乳腺癌患者仍面临着预后不良、复发率高以及治疗选择有限的困境（Debien等人，2023年）。传统疗法虽然能够延缓肿瘤进展，但却无法产生持久的抗肿瘤免疫力。此外，乳腺癌还包含三种主要的分子亚型：激素受体阳性/HER2阴性型、HER2阳性型以及三阴性乳腺癌型，它们在生物学特性、免疫特征以及治疗反应方面都有所不同。这种异质性使得临床治疗变得十分复杂（Walker，2025年；Onkar等人，2023年）。在这样的背景下，迫切需要新的免疫调节治疗策略来激发全身性的抗肿瘤免疫力，从而实现长期疾病控制乃至临床治愈。
由于肿瘤突变负荷低、肿瘤浸润淋巴细胞数量少，再加上本身具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，乳腺癌历史上曾被归类为免疫原性较差的癌症（Alaluf等人，2024年）。随着肿瘤与免疫相互作用机制的逐步阐明，免疫疗法在乳腺癌治疗领域取得了重大突破。基于强有力的临床试验证据，程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1免疫检查点抑制剂已获得FDA批准，可用于治疗PD-L1阳性的早期高风险及转移性三阴性乳腺癌（Heater等人，2024年）。目前有许多临床前和临床研究正在探索多种不同的免疫疗法，包括CAR-T/NK细胞过继输注、肿瘤治疗疫苗、溶瘤病毒疗法以及先天免疫通路激动剂（Abbaspour & Akbari，2022年）。联合治疗逐渐成为主流的优化方向：将免疫检查点抑制剂与化疗、靶向药物或放疗相结合，可以产生协同的免疫激活效应，从而弥补单一治疗的缺陷（Debien等人，2023年；Nandi & Sharma，2024年）。此外，纳米医学、外泌体修饰以及肠道微生物组干预等方法也在重塑免疫抑制的肿瘤微环境，逆转药物获得的耐药性，为下一代免疫疗法的发展提供了新的路径（Dong等人，2024年）。总体而言，乳腺癌免疫疗法正在从单一靶点阻断向多维度系统性干预不断发展。
本综述系统总结了乳腺癌免疫疗法的最新进展，重点关注核心的免疫逃逸机制、预测性生物标志物、现有的临床治疗方案以及未来的发展趋势。基于连接基础实验与临床试验的转化数据，本文详细阐述了肿瘤的免疫逃逸途径、检查点调控网络以及动态的肿瘤微环境特征（Naji等人，2024年；Zhang等人，2022年），同时还分析了肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞以及多组学复合生物标志物在精准患者分组方面的预测价值（Liu等人，2022年；Palma，2025年）。文章进一步评估了已被批准的PD-1/PD-L1抑制剂以及ADC和细胞免疫疗法等尚未得到充分发展的治疗手段的临床转化价值（Alaluf等人，2024年；Heater等人，2024年），特别提出了针对最能从免疫疗法中获益的三阴性乳腺癌患者而设计的优化联合治疗方案（Debien等人，2023年；Park等人，2022年）。文中还探讨了临床实践中的一些实际问题，如免疫相关不良事件的管理以及免疫检查点抑制剂获得的耐药性，同时提出了个性化新抗原疫苗和微生物组调控等具有前瞻性的解决方案，以推动精准免疫疗法的发展（Abbaspour & Akbari，2022年；Richards等人，2025年）。不过，要成功应用这些创新方法，仍需克服诸多难题，包括肿瘤之间和肿瘤内部的巨大异质性、除PD-L1之外缺乏可靠的预测性生物标志物，以及可能危及生命的免疫相关不良事件的处理问题，这些问题都要求我们对新兴的临床前数据进行更为细致和严谨的分析。
章节节选
关键的肿瘤免疫逃逸途径
乳腺癌恶性细胞通过上调检查点分子、改变细胞内代谢、进行表观遗传修饰以及招募免疫抑制性的间质细胞等多种方式来实现免疫逃逸。肿瘤膜上过表达的PD-L1会与T细胞表面的PD-1结合，从而阻止CD8+细胞毒性T细胞的活化，这是最为典型的免疫逃逸途径（Liu等人，2022年）。凝血因子FVIIa会激活TF-PAR2-YAP/TAZ信号通路，进而提升PD-L1的表达水平并使其稳定存在
肿瘤突变负荷的预测价值与局限性
较高的肿瘤突变负荷会生成大量肿瘤特异性的新抗原，从而增强肿瘤的免疫原性，加速效应T细胞的识别并清除恶性细胞（Palma，2025年）。在临床实践中，肿瘤突变负荷较高的三阴性乳腺癌患者在使用化疗联合免疫检查点抑制剂治疗时，往往能获得更好的治疗效果（Syeda，2025年）。一项涵盖超过54000例乳腺癌病例的全球荟萃分析表明，肿瘤突变负荷在预测免疫检查点抑制剂能否带来临床益处方面，具有中等程度的敏感性和特异性。
PD-1/PD-L1抑制剂获批的临床应用
KEYNOTE-355和IMpassion130这两项重要的临床试验促使FDA批准了帕博利珠单抗和阿特珠单抗与化疗联合使用，用于治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（Heater等人，2024年；Heeke和Tan，2021年）。III期临床数据表明，化疗联合免疫检查点抑制剂的治疗方案相比单独使用化疗，能更好地实现病理完全缓解，并提高患者的长期总生存率（Debien等人，2023年）。一项包含七项随机对照试验的荟萃分析也显示，PD-1抑制剂具有显著的疗效
免疫疗法与化疗的联合应用
不同的化疗药物具有截然不同的免疫调节作用：多西他赛能够上调CXCL10及相关免疫刺激因子，从而促进抗肿瘤免疫反应，而EC方案则会大幅减少循环中的T/B淋巴细胞数量，抑制机体的固有免疫反应。可注射的水凝胶同时递送多柔比星和地西他滨，能够激活caspase3-GSDME焦亡途径，促进CRT/HMGB1的释放，进而增强肿瘤特异性的T细胞反应，且不会引起全身性的不良反应
三阴性乳腺癌免疫疗法的突破
长期以来，化疗一直是三阴性乳腺癌系统性治疗的主要手段，但这种方法不可避免地会导致药物耐药性和严重的毒副作用（Marchio等人，2025年）。基于两项具有里程碑意义的III期临床试验，阿特珠单抗加纳布帕曲妥珠单抗以及帕博利珠单抗加化疗的组合方案，分别在2019年和2020年获得了FDA的批准，用于治疗晚期PD-L1阳性的三阴性乳腺癌（Heeke和Tan，2021年；Corti等人，2025年）。新辅助阶段的免疫检查点抑制剂联合化疗治疗，能够显著提高早期三阴性乳腺癌的完全缓解率以及患者的长期无事件生存率，为此类疾病的治疗确立了新的标准
免疫检查点抑制剂的多层耐药机制
在最初对免疫检查点抑制剂有反应的患者中，大约有65%最终会发展出获得性耐药性。这种耐药性是由肿瘤内在因素和外在因素共同作用导致的（Verdys，2025年）。内在因素包括新抗原的缺失、抗原处理机制的缺陷、对IFN-γ信号的响应不足，以及由表观遗传修饰引发的免疫逃逸现象（Zheng，2023年；Yang & Chan，2023年）。DNA损伤反应通路也逐渐被認為是调控抗肿瘤免疫的重要因素
未来的发展方向
展望未来，有一些新兴的研究理念有望进一步推动乳腺癌免疫疗法的发展。不过需要强调的是，这些方法大多仍处于早期研发阶段，其最终的临床应用效果仍有待观察。以下内容将介绍这些研究方向的科学依据和初步证据，同时也指出了其中存在的诸多验证难题，比如需要开展前瞻性临床试验、建立标准化的研究方法等
总结
经过数十年的发展，乳腺癌免疫疗法已经从认为该肿瘤不具备免疫原性，发展到如今已有FDA批准的免疫检查点抑制剂可用于治疗PD-L1阳性的三阴性乳腺癌（Debien等人，2023年；Corti等人，2025年）。随着人们对肿瘤多重免疫逃逸机制的深入认识，包括代谢重编程、异常的信号传导途径以及免疫抑制性间质细胞的积累等，为开发新的靶向治疗药物奠定了坚实的理论基础（Zhang，2022年；Su，2021年）。目前，仅依靠肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞或PD-L1这单一生物标志物
资金支持
本研究得到了浙江省中医药科技计划项目（2023ZL002）的支持。
王佳梅，牙科博士、医学博士，中国贵州省贵阳市第二人民医院（金阳医院）/贵州医科大学附属金阳医院整形外科医生。擅长整形与重建外科手术，尤其专注于肿瘤整形手术以及外科肿瘤学与免疫疗法的交叉研究。她在临床研究方面拥有丰富的经验，已在乳腺癌外科领域发表了多篇学术论文
Jia-Mei Wang|Yi Zhou|Fei Li|Yu Ding
中国贵州省贵阳市550023，贵阳市第二人民医院（金阳医院）/贵州医科大学附属金阳医院整形外科
