综述：癌症中的蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT8）：基因组改变、亚细胞动态及临床意义

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Protein arginine methyltransferase (PRMT8) in cancer: Genomic alterations, subcellular dynamics, and clinical implications

　　摘要：PRMT8编码一种精氨酸甲基转移酶，主要在大脑和神经系统中表达。多项研究指出其基因变异与多种癌症相关。但由于研究方法不一致，现有信息仍显得零散且缺乏系统性。本综述旨在探讨人类PRMT8基因变异、其对细胞功能和生理的影响以及临床意义。我们通过文献回顾，总结了不同类型癌症中PRMT8变异的相关研究，包括这些变异对肿瘤细胞特征的影响及其对患者预后的作用。已报道的PRMT8变异包括突变、拷贝数扩增和单核苷酸多态性，这些变异会导致肿瘤细胞中PRMT8蛋白的过表达或下调。PRMT8变异会降低化疗和免疫检查点抑制剂治疗的疗效。此外，这些变异还能通过激活PI3K/AKT/SOX2信号通路使肿瘤细胞保持多能性，从而促进细胞增殖、侵袭和克隆形成。在临床上，这类PRMT8变异会推动疾病进展和治疗效果下降，导致预后不良和患者生存率降低。这些发现强调了在临床实践中纳入PRMT8变异检测的重要性，以便为治疗决策提供依据并改善相关患者的预后。

引言：蛋白质精氨酸甲基转移酶是一类能够催化组蛋白和非组蛋白上精氨酸残基甲基化的酶（Wei等人，2014年）。根据生成的甲基化产物不同，PRMTs可被分为不同类型。PRMT8属于I型PRMT家族，能够生成单甲基精氨酸和不对称二甲基精氨酸（Peng和Wong，2017年）。精氨酸甲基化是一种常见的修饰方式，在哺乳动物细胞中约有0.5%的精氨酸残基会发生甲基化（Gayatri和Bedford，2014年）。通过这些修饰，PRMTs可调控多种细胞过程，包括基因表达、信号转导、RNA加工、DNA修复以及细胞命运决定（Blanc和Richard，2017年）。这些调控功能使得PRMTs成为维持细胞稳态的关键因子。近年来，异常的PRMT表达越来越被认为与人类疾病，尤其是癌症相关。PRMTs的变异会促进肿瘤生长和转移，改变细胞凋亡信号，重新编程细胞代谢，并影响肿瘤微环境（Yuan和Nie，2021年；Yuan等人，2022年）。越来越多的证据表明PRMTs在免疫调节中也起着重要作用（Zhang等人，2019年），而随着免疫疗法在临床中的广泛应用，这一发现愈发重要。研究表明，PRMT介导的细胞信号通路会影响肿瘤的免疫逃逸能力以及对免疫检查点抑制剂的反应性（Shi等人，2021年；Djajawi等人，2024年），这为精准肿瘤学的发展提供了潜在应用前景。尽管已有许多PRMT家族成员被深入研究（Stopa等人，2015年；Thiebaut等人，2021年；Huang等人，2025年），但PRMT8仍鲜有研究。其基因变异、临床意义及治疗潜力目前尚不明确。不过，先前的研究已发现多种实体瘤中存在PRMT8基因变异（Lin等人，2018年；Liu等人，2024年；Hernandez等人，2017年）。得益于包括癌症基因组图谱、基因表达组数据库、欧洲分子生物学实验室数据库、临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据库以及国际癌症基因组联盟数据库在内的大型癌症基因组数据库，人们得以较早地识别出PRMT8变异（Hernandez等人，2017年；Ye等人，2023年；Zhai等人，2025年）。这些数据集表明，PRMT8是多种癌症中具有预后意义的基因标志物，涉及的癌症类型包括肺腺癌、急性髓系白血病、转移性前列腺癌以及乳腺癌、卵巢癌和胃癌。后续利用下一代测序、全基因组亚硫酸氢盐测序和转录组分析技术的研究进一步证实了多种实体瘤中存在PRMT8变异（Wang等人，2025年；Azimzadeh等人，2024年）。基于这些发现，后续研究开始探究PRMT8变异的生物学效应，主要在癌细胞系模型中进行研究。此外，研究还发现PRMT8蛋白的过表达会激活致癌信号通路，尤其是PI3K–AKT通路，同时还会增强SOX2、OCT4和Nanog等与干细胞特性相关的转录因子的表达（Lin等人，2018年；Jeong等人，2017年）。PRMT8过表达还会上调LIN28A/let?7通路，进而提高细胞存活率并促进抗凋亡信号传导，从而导致化疗耐药性（Zheng等人，2022年；Wang等人，2013年）。图1展示了这些研究发现的具体情况。尽管取得了这些进展，但目前关于该主题的证据仍较为零散，不同类型肿瘤中PRMT8变异的效应差异也尚未得到系统总结。未来还需要更多研究来明确其在癌症中的机制作用。早期研究已指出PRMT8变异与癌症发生之间存在关联，且可能影响治疗结果。然而，由于PRMT8的表达模式存在差异（过表达或下调），以及其在细胞内的定位不同（细胞核、细胞质和细胞膜），相关证据尚不充分（Lin等人，2018年；Pe?a-Llopis等人，2016年；Xiao等人，2017年；Liu等人，2024年；Park等人，2019年；Kousaka等人，2009年）。此外，研究设计、肿瘤类型和组织来源的差异也使得难以形成对PRMT8在癌症中功能的统一认识。因此，本综述汇总了目前关于PRMT8基因变异、表达模式及细胞内分布的研究成果，并分析了它们对细胞信号通路及临床结局的下游影响。通过整合不同肿瘤类型中的研究结果，本综述旨在阐明PRMT8的生物学意义和预后价值，同时揭示现有的知识空白。

方法部分：为寻找与PRMT8在癌症中作用相关的研究文献，我们对PubMed、Scopus、Web of Science和Medline这四个电子数据库进行了全面检索，检索范围从数据库建立之初一直持续到2026年2月。我们使用了若干医学主题词和自由文本术语作为检索条件，即“Protein arginine methyltransferase 8” OR PRMT8” OR "PRMT8 protein, human”（具体内容见补充资料）。

结果部分：通过初步的电子数据库检索，共找到573篇相关文章。去除重复后，有561篇文章被用于标题和摘要筛选。其中，有23篇文章专门探讨了PRMT8在癌症中的作用。表1汇总了本研究纳入的23篇文章的内容。在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中都发现了PRMT8变异，其表现形式包括过表达、下调、拷贝数扩增以及单核苷酸变异等。

基因表达部分：最初认为PRMT8的表达主要局限于正常神经元组织中（Lee等人，2005年），而其他PRMT家族成员则在多种组织类型中都有表达。这种有限的表达模式表明PRMT8在神经系统之外的作用可能较为有限。然而，近期有研究在多种癌细胞中发现了PRMT8的表达，这说明PRMT8在恶性肿瘤的发生发展中起着关键作用（Hernandez等人，2017年）。

不同肿瘤类型中的PRMT8蛋白表达模式部分：目前最常见的PRMT8异常表达表现为其蛋白的过表达，这一现象自2016年起就有相关报道。但也有一些研究指出癌症患者体内存在PRMT8下调现象。例如，在胶质瘤研究中就存在矛盾的结果：Dong等人（2018年）报告称PRMT8表达升高，而Simandi等人（2015年）则认为PRMT8下调与胶质瘤的发生有关。在其他一些类型的癌症中也存在类似的差异。

乳腺癌部分：未提及具体内容。

细胞膜定位与结构调控部分：与其他PRMT家族成员不同，野生型PRMT8始终定位于细胞膜上。这种定位依赖于其Gly2位点的独特肉豆蔻酰化修饰，这种修饰使得带正电荷的该残基能够与细胞膜内侧的负电荷磷脂发生相互作用。因此，完整的肉豆蔻酰化修饰能使野生型PRMT8始终固定在细胞膜上（Lee等人，2005年）。Toma-Fukai等人（2016年）的研究进一步支持了这一观点。

促进增殖和干细胞特性、抑制细胞凋亡部分：PRMT8的突变、拷贝数增加或过表达都会扰乱正常的细胞生理功能，从而加速癌症进展、增强肿瘤细胞的干细胞特性以及使其更具侵袭性。例如，Lin等人（2018年）发现PRMT8过表达会促进癌细胞增殖（P?
PRMT8的治疗靶点部分：目前尚无针对PRMT8过表达的特异性治疗药物。不过，MS023是一种具有细胞活性的广谱I型PRMT抑制剂，实验研究表明它能够抑制PRMT8的活性，这表明PRMT8在生化作用下确实具有典型的I型PRMT功能，能够催化不对称二甲基精氨酸的生成（Eram等人，2015年）。不过，这种化合物目前仍仅作为研究PRMT8的工具，尚未成为临床用药候选物。

临床意义与未来研究方向部分：PRMT8基因变异对癌症患者具有重要的临床意义，尤其涉及乳腺癌、肺腺癌、胶质母细胞瘤、食管鳞状细胞癌、结肠癌、宫颈癌和睾丸生殖细胞肿瘤、透明细胞肾癌、白血病以及弥漫大B细胞淋巴瘤等多种疾病。这些变异会通过引发治疗耐药性和推动疾病进展，从而影响治疗效果。

批判性观点部分：虽然大多数综述文章都会对PRMT家族成员进行总体介绍，但本综述则聚焦于PRMT8在癌症发生、治疗耐药性以及不同类型癌症中其表达失调模式这一相对新兴且研究不足的领域，而这与PRMT在神经元发育中的功能相比则已有了较为深入的研究。本综述系统整理了PRMT8的基因变异和异构体表达模式，并结合其在不同细胞内的定位情况进行了分析。

结论部分：尽管针对PRMT8的研究仍较为有限，但越来越多的证据表明，它在不同类型的癌症中会经历多种基因组和表达层面的变异，包括突变、拷贝数扩增以及表达失调等，而这些变异似乎会以依赖特定肿瘤环境的方式影响肿瘤的进展。PRMT8在细胞内的定位存在明显差异，在非神经元组织中主要存在于细胞膜上，而在大脑中则主要分布在细胞核内，这一特点提示……

资金支持部分：作者们并未为这项研究获得任何资金支持。

关于写作过程中使用生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明部分：在写作过程中，仅使用了人工智能工具ChatGPT?5.3来提升句子的清晰度和语言流畅度。所有的概念构建、科学内容分析、数据解读以及结论的制定均由作者亲自完成。

利益冲突声明部分：作者们声明没有利益冲突。

致谢部分：无。

Choo-Yuen Ting博士是马来西亚吉隆坡马来亚大学医学院病理学系的讲师兼研究员，她的研究领域为癌症遗传学和分子肿瘤学，主要致力于研究治疗耐药机制、诊断创新以及肿瘤学和血液学领域的新型生物标志物的发现。

Choo-Yuen Ting|Sheron Goh Sir Loon|Lee Bee Sun|Kee Boon Pin
马来西亚吉隆坡马来亚大学医学院病理学系