《Current Opinion in Immunology》：Calcium signaling in microglial immune functions: current understanding and implications for disease
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小胶质细胞是大脑中固有的常驻免疫细胞，在免疫监视、吞噬作用以及神经炎症反应中发挥着重要作用。调控这些多种功能的中心机制是细胞内钙离子信号传导，它将外界信号与转录及代谢过程相连，从而决定小胶质细胞的活化状态。近期的研究进一步拓展了人们对小胶质细胞中“钙离子信号传导工具箱”的认识，该
小胶质细胞是大脑中固有的常驻免疫细胞，在免疫监视、吞噬作用以及神经炎症反应中发挥着重要作用。调控这些多种功能的中心机制是细胞内钙离子信号传导，它将外界信号与转录及代谢过程相连，从而决定小胶质细胞的活化状态。近期的研究进一步拓展了人们对小胶质细胞中“钙离子信号传导工具箱”的认识，该工具箱包括P2X和P2Y受体、Orai钙离子通道、瞬时受体电位通道、肌醇三磷酸受体以及细胞器内的钙离子处理系统。这些通路能够产生动态且具有空间定位性的钙离子信号，进而调节多种功能，如细胞运动、细胞因子生成、吞噬作用、代谢活动以及与其他脑细胞的通讯。越来越多的证据表明，钙离子信号传导的紊乱是导致脑部疾病中慢性神经炎症的关键因素。本文将综述小胶质细胞钙离子信号传导工具箱的主要组成部分，探讨其分子机制和生理功能，并分析其在神经炎症性疾病中的作用。
引言
小胶质细胞是中枢神经系统中的主要固有免疫细胞，负责调节多种功能，包括宿主防御、清除死亡细胞、促进神经发生、维持血管和血脑屏障的完整性以及突触修剪等1, 2。尽管小胶质细胞在许多分子特征上与单核细胞和巨噬细胞相似，但它们源自卵黄囊来源的红髓系前体细胞，这些细胞在胚胎发育早期，即小鼠胚胎第9天左右，就开始在脑部定居[3]。这种独特的起源及转录特征使得小胶质细胞成为一种长寿且能自我更新的中枢神经系统常驻细胞类型，在正常情况下几乎不依赖循环中的造血细胞而独立存在。
现代关于小胶质细胞的认知源于Pio del Rio-Hortega的开创性工作，他首次将小胶质细胞确定为具有免疫和吞噬功能的特殊胶质细胞类型[4]。随后Georg Kreutzberg等人发现，小胶质细胞在受到损伤或疾病刺激时会发生显著的形态和功能变化，从高度分枝的监视细胞转变为具有吞噬功能和炎症信号传导能力的活化阿米巴样状态4, 5。如今我们认识到，小胶质细胞是高度动态的细胞，能够持续感知并响应中枢神经系统环境的变化。
小胶质细胞的反应是通过多种受体介导的信号传导途径来协调的，这些途径能够检测外界信号，并与神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞以及血管细胞进行通讯。其活化主要由模式识别受体驱动，包括Toll样受体、含有核苷酸结合结构域和亮氨酸重复序列的受体，以及存在于髓样细胞上的触发受体[6]，此外还有与钙离子信号传导相关的离子通道。这些通路能够调节细胞因子的生成、吞噬作用以及其他对宿主防御和组织修复至关重要的免疫效应功能，但如果持续存在，则可能引发慢性神经炎症和中枢神经系统病变7, 8。
单细胞转录组学的最新进展表明，小胶质细胞的活化并非如最初提出的那样简单地分为M1/M2两种类型，而是处于一系列动态且受环境影响的连续状态之中2, 6, 9。细胞内钙离子信号传导似乎是这一连续状态的核心调控因素，它将受体活化与不同状态下的下游转录、代谢及功能反应联系起来[10]。重要的是，虽然正常的钙离子信号传导有助于协调小胶质细胞的稳态功能，但持续或紊乱的钙离子信号传导则可能加剧炎症反应并导致中枢神经系统病变。在接下来的内容中，我们将探讨小胶质细胞钙离子信号传导工具箱的各组成成分（见图1）及其对小胶质细胞免疫功能的影响。
章节节选
嘌呤能受体
小胶质细胞既表达离子型P2X受体，也表达代谢型P2Y嘌呤能受体，这使它们能够感知外界的核苷酸，并将这些信号转化为钙离子反应11, 12（见图1）。在P2X受体中，P2X4和P2X7的研究最为深入。这类ATP门控通道允许钙离子和钠离子进入细胞，同时促使钾离子排出细胞，但二者对ATP的敏感度存在显著差异。P2X4在较低浓度（约100微摩尔）下即可被激活，而P2X7则需要较高浓度（约1毫摩尔），通常与
整体视角：从受体活化到钙离子信号生成
尽管上述内容分别介绍了小胶质细胞钙离子信号传导工具箱的各个组成部分，但实际上它们会按照一定的顺序形成信号级联反应，不同的模块会根据激活信号的类型依次被激活（见图1）。在稳态条件下，P2Y12和P2Y13受体会对中等活跃的神经元释放的低浓度ADP作出反应，而P2Y6则能感知处于应激状态或即将死亡的细胞所释放的UDP。这些与Gq/Gi蛋白偶联的受体能够激活磷脂酶C，进而产生
小胶质细胞钙离子信号传导的生理及病理生理功能
上述工具箱所产生的钙离子信号能够调节小胶质细胞的多种效应功能，而这些功能对信号强度和持续时间的要求各不相同。下文我们将介绍其中最重要的几种功能。
结论
在明确小胶质细胞钙离子信号传导工具箱的组成成分，以及将特定的通道和受体与相应功能联系起来方面，我们已经取得了显著进展。现在可以确定的是，小胶质细胞的钙离子信号传导并非简单的开/关式机制，而是一个分级且受环境影响的系统，信号的大小、持续时间以及空间分布共同决定了从稳态监视到全面炎症活化的各种功能结果。
不过仍有几个关键问题有待解答。其中一个核心问题就是
资金支持
作者的研究得到了美国国立卫生研究院的资助，项目编号为R35NS132349。
致谢
我们要感谢Prakriya实验室的各位成员在工作期间给予的宝贵帮助与指导。
Alex R Lifton|Kaitlyn E DeMeulenaere|Murali Prakriya
美国伊利诺伊州芝加哥市西北费因伯格医学院药理学系，邮编60607
