《eBioMedicine》：Genetic architecture of a Circadian Imbalance Index: genome-wide association, phenome-wide association, and Mendelian randomisation analyses
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背景：昼夜节律紊乱影响人类健康的多个方面，但个体易感性的遗传结构仍不清楚。研究人员检查了昼夜节律失衡指数（CII）的遗传学，该指数是一个0-5分的加性评分，结合了夜晚型、短/长睡眠、高神经质、非典型含咖啡因咖啡摄入和低维生素D。方法：研究人员在312,935名
背景：昼夜节律紊乱影响人类健康的多个方面，但个体易感性的遗传结构仍不清楚。研究人员检查了昼夜节律失衡指数（CII）的遗传学，该指数是一个0-5分的加性评分，结合了夜晚型、短/长睡眠、高神经质、非典型含咖啡因咖啡摄入和低维生素D。方法：研究人员在312,935名欧洲血统的英国生物银行（UK Biobank）参与者中进行了CII的全基因组关联研究（GWAS），将信号与组分特异性和留一组件（LOCO）GWAS进行了比较，并测试了性别和轮班工作的交互作用。在麻省总医院布莱根生物银行（MGBB；N=50,908）和全民健康研究项目（All of US；N=98,182）中评估了CII多基因评分（PRS）的全表型组关联研究（PheWAS），并进行了组分加权PRS敏感性分析。在护士健康研究II（NHS2；N=11,344）女性中评估了重复性。研究人员估计了遗传相关性，并进行了双向双样本孟德尔随机化（MR），包括MR-Egger、加权中位数和LOCO敏感性分析。发现：研究人员识别出27个基因座，对应72个基因，包括与昼夜节律调控或昼夜节律相关通路有已知关联的基因，例如CALCA、DHCR7、KDM5A、HAL和CRX。五个基因（EPHB1、SERPING1、C12orf74、PLEKHG7和EEA1）在CII分析中被观察到，但在组分特异性分析中未观察到。LOCO分析表明，CII遗传信号不能简化为任何一个单一组分。CII PRS与代谢和精神表型相关。CII与失眠、情绪波动、体重指数、2型糖尿病、冠状动脉疾病和心肌梗死遗传相关。MR分析提供了提示性的方向性证据，最强的是情绪波动和冠状动脉疾病与CII的逆向关联。解释：CII捕捉了一个与心脏代谢和情绪结局相关的多基因复合易感性信号，并提供了方向性关系的提示性证据。资助：欧洲研究理事会高级资助项目CLOCKrisk（101053225）。
**论文解读：昼夜节律失衡指数的遗传结构——全基因组关联、全表型组关联与孟德尔随机化分析**
**研究背景与问题**
人类昼夜节律系统是一个内在的计时网络，通过视交叉上核（SCN）作为主起搏器，协调生理和行为功能以适应24小时的光暗周期。当昼夜节律与稳态睡眠过程不同步时，即发生昼夜节律失调，并与多种不良健康结局（包括睡眠障碍、代谢紊乱、精神健康问题、认知功能下降、心血管功能异常和免疫反应失调）相关。这些紊乱源于环境、行为和遗传因素之间的相互作用，导致个体易感性存在显著差异。然而，目前缺乏一种能够综合评估个体对昼夜节律紊乱易感性的复合指标，其遗传结构也尚不清楚。
**研究目的**
为弥补这一空白，研究人员近期开发了昼夜节律失衡指数（CII），这是一个加性评分，综合了五个部分异质但相关的领域：夜晚型、短或长睡眠时间、高神经质、非典型含咖啡因咖啡摄入以及低维生素D。本研究旨在评估CII作为复合表型的遗传结构，并将其信号与各单独组分进行比较，以探究CII是否捕获了超越单一组分的、共享的遗传易感性。
**主要技术方法**
研究人员在312,935名欧洲血统的英国生物银行（UK Biobank）参与者中进行了CII的全基因组关联研究（GWAS）并使用FUMA进行功能注释。在多基因评分（PRS）构建（PRS-CS）后，在麻省总医院布莱根生物银行（MGBB；N=50,908）和全民健康研究项目（All of US；N=98,182）中进行了全表型组关联研究（PheWAS）。分析方法包括：使用LD评分回归（LDSC）进行遗传相关性分析；使用广义总结数据基础的孟德尔随机化（GSMR）框架进行双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，并辅以MR-Egger和加权中位数敏感性分析。留一组件（LOCO）GWAS和MR分析用于评估单一组分对整体信号的影响。重复性验证在护士健康研究II（NHS2；N=11,344）女性中进行。
**研究结果**
**基因组范围内的关联研究（GWAS）**
CII的GWAS识别出27个基因组风险位点，对应72个基因，其中5个基因（CALCA、DHCR7、KDM5A、HAL、CRX）与已知的昼夜节律调控通路相关。五个基因（EPHB1、SERPING1、C12orf74、PLEKHG7、EEA1）在CII分析中显著，但在任何单一组分特异性分析中均未观察到。LOCO分析显示，CII的遗传信号不能归因于任何一个单一组分。表型相关性和遗传相关性分析均显示CII与其各组分之间存在中等至强的正相关，且遗传相关性普遍强于表型相关性。
**性别与轮班工作的效应修饰**
研究人员识别出65个具有性别特异性关联的变异，其中9个在男性和女性中效应方向相反。在SNP × 轮班工作交互作用分析中，识别出91个交互作用前导变异，但仅有2个（rs79799991靠近FGF1， rs7161954靠近LINGO1）在多重检验校正后显示出显著的异质性。
**全表型组关联研究（PheWAS）**
在MGBB中，CII-PRS与31种疾病表型显著相关，最强信号集中在内分泌/代谢结局（如2型糖尿病相关表型）和神经精神疾病（如创伤后应激障碍、双相情感障碍、重度抑郁症）。在AoU中，CII-PRS与7种表型显著相关，包括维生素D缺乏症、焦虑相关表型和周围神经疾病。组分加权PRS的PheWAS分析显示，各组分加权评分仅与少数相关表型关联，而CII-PRS则关联更广泛的表型谱。
**遗传相关性与孟德尔随机化（MR）分析**
遗传相关性分析显示，CII与失眠、情绪波动、重度抑郁症、体重指数（BMI）、2型糖尿病（T2D）、冠状动脉疾病（CAD）和心肌梗死（MI）呈显著正遗传相关。在双向MR分析中，前向（CII为暴露）分析提示，遗传预测的CII较高与T2D、MI和情绪波动风险增加存在提示性关联。逆向（暴露为结局相关表型）分析则显示，遗传预测的情绪表型和CAD与CII存在显著关联，并在多重检验校正后仍显著。
**重复与敏感性分析**
在NHS2女性队列中，CII的GWAS信号部分得到重复，PRS与观察到的CII显著相关，但解释的方差很小。LOCO-MR分析表明，前向MR发现并非完全由单一组分驱动，但组分贡献具有结局特异性。
**总结与讨论**
本研究通过综合GWAS、PheWAS和MR分析，揭示了昼夜节律失衡指数（CII）的遗传结构。研究发现，CII作为一个复合表型，捕获了跨越睡眠、精神、代谢和心血管领域的多基因共享易感性信号，其遗传结构不能简化为任何一个单一组分。研究结论指出，CII综合了选定的昼夜节律紊乱易感性异质性领域，并识别出跨越这些领域的遗传信号，其中包括受性别影响的信号。MR分析结果提示了CII与情绪及心脏代谢特征之间可能存在的方向性关联，但由于CII的复杂性、可能的残余多效性及潜在的双向相互作用，不能明确确定因果关系。该研究强调了使用复合指标评估昼夜节律紊乱多维易感性的价值，并为未来整合客观测量指标及在不同人群中进行验证指明了方向。
