综述：糖尿病多发性神经病变的机制与转化机会

《Frontiers in Endocrinology》：Mechanisms, translational opportunities for diabetic polyneuropathy

　　

糖尿病多发性神经病变（DPN）是1型和2型糖尿病（DM）的常见并发症。外周感觉轴突是DPN的早期和主要靶点，导致感觉丧失、疼痛和生活质量受损。尽管多种代谢及其他异常（包括胰岛素信号异常和线粒体功能障碍）参与DPN的发生，但目前尚无有效疗法可逆转或阻止该疾病。DPN是一种退行性病变，涉及远端感觉末梢的回缩和再生修复失败。本综述总结了DPN的当前机制以及可能提供治疗转化机会的潜在新方法。许多这些靶点尚未在多种DM模型/范式中进行探索，也未进入临床试验。尽管如此，特定的再生通路可能在未来发挥促进感觉轴突韧性和再生的作用。

论文主体部分总结如下：

**糖尿病神经病变的亚型**

**多发性神经病变**：最常见的糖尿病神经病变是远端对称性多发性神经病变（DPN），约占糖尿病神经病变患者的75%。症状包括“袜套-手套”样麻木、疼痛，晚期出现远端肢体无力。约10%至30%的DPN患者有神经病理性疼痛。DPN与未识别损伤、溃疡和截肢相关，5年死亡率高于无足溃疡患者。早期小纤维受累与灼痛、痛性感觉异常、针刺觉不敏感、痛觉过敏和异常性疼痛相关；大纤维受累可导致麻木、振动觉和本体感觉丧失、感觉异常、运动无力及平衡障碍。

**自主神经病变**：可独立于DPN发生，靶向心血管、消化、泌尿、性功能和排汗系统。心血管自主神经病变（CAN）早期无症状，可通过心率变异性（HRV）分析识别，后期症状包括心悸、体位性低血压、心力衰竭和猝死。食管功能障碍可引起吞咽困难和烧心；胃功能障碍表现为呕吐、腹痛、早饱、腹胀；下消化道症状包括便秘、腹泻和粪便失禁。泌尿生殖神经病变影响膀胱储尿、排尿和性功能。

**局灶性神经病变**：单神经病变和神经根丛病变可伴或不伴DPN，表现为局部疼痛、无力和感觉丧失，而非对称性神经症状。部分局灶性神经病变（如腕管综合征、肘部尺神经病变）与压迫相关，而其他（如动眼神经麻痹、腰骶丛病变）可能有缺血性病因。

**1型和2型糖尿病的神经病变**：DPN在T1DM和T2DM中的发病率和患病率差异较大。Rochester糖尿病队列研究显示，近三分之二的T1DM患者和略低比例的T2DM患者存在神经病变，但症状性神经病变少于20%，晚期神经病变比例更低（T1DM 6%，T2DM 1%）。DCCT/EDIC研究提示，至少20%的T1DM患者在20年后发生DPN。大约10-15%新诊断的T2DM患者已有DPN，10年后达50%。结构上，实验性T1DM模型显示早期轴突肿胀、后期轴突萎缩、纤维丢失和节点/旁结装置异常，且比T2DM大鼠更显著。严格血糖控制显著降低T1DM患者视网膜病变风险和神经病变发生率，但对T2DM患者影响有限，表明T1DM和T2DM的发病机制不同。

**糖尿病多发性神经病变的机制**

**感觉障碍**：DPN优先靶向感觉轴突，早于运动轴突损伤。选择性原因可能包括：感觉神经元胞体位于背根神经节（DRG），缺乏血-神经屏障保护，易受循环毒素和DM代谢变化影响；无髓C纤维及其远端末梢缺乏施万细胞（SC）支持，代谢损伤风险更高；运动轴突可通过侧支再支配邻近肌纤维，掩盖轻微运动受累；感觉神经元兴奋性更高、失活更快，需要更多线粒体能量支持。

**1型和2型DPN的不同病理生理学**：T1DM（STZ）模型运动神经传导速度下降更显著，而T2DM模型变化较轻。T2DM被视为“胰岛素抵抗”疾病，神经元也存在胰岛素营养反应抵抗。胰岛素抵抗与c-Jun N端激酶（JNK）活性上调、胰岛素受体底物（IRS）磷酸化异常相关。C肽在T1DM中缺失，可恢复Na⁺/K⁺-ATP酶活性，改善DPN，但T2DM中C肽正常或升高，此方法可能无效。

**代谢损伤**：高血糖激活己糖胺通路，增加特异性蛋白1（Sp1）活性，导致纤溶酶原激活物抑制剂-1和转化生长因子-β过表达，通过活性氧（ROS）促进微血管血栓、凋亡和轴突病变。过量葡萄糖通过多元醇通路转化为山梨醇，产生ROS。慢性高血糖导致晚期糖基化终末产物（AGEs）形成，与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，激活核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，增强炎症反应和ROS产生。高脂血症通过增加脂肪酸β-氧化，产生乙酰辅酶A，破坏三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化，引起线粒体功能障碍和ROS增加；脂肪酸转化为酰基肉碱，累积诱导施万细胞（SC）应激反应，导致脱髓鞘和轴突变性。

**胰岛素**：胰岛素受体（IRs）定位于感觉神经元胞体、神经干轴突、皮肤轴突和SC。胰岛素通过PI3K-Akt通路提供营养支持，促进SC分化、髓鞘形成和轴突生长。T2DM中胰岛素抵抗减弱其作用，长期高剂量胰岛素暴露可导致神经元抵抗。

**微血管损伤的作用**：微血管病变在慢性人类DPN中有充分记录，但其作为致病触发因素存在争议。内皮损伤促进血管收缩，神经血流量和氧张力下降可能继发神经功能障碍。但部分研究未发现神经血流量下降，甚至观察到痛性DPN中神经外膜血流量和血氧饱和度升高。

**线粒体功能障碍**：慢性高血糖和高脂血症通过异常代谢通路促进过量ROS产生，导致氧化应激和细胞功能障碍。ROS损伤线粒体DNA（mtDNA），降低过氧化氢酶活性。线粒体自噬（mitophagy）通过PINK1-Parkin通路清除受损线粒体。糖尿病可增加DRG神经元中Drp1表达，促进线粒体分裂，可能通过BAX相互作用导致线粒体外膜通透化（MOMP）和凋亡。胰岛素可减弱线粒体膜去极化，改善线粒体生物能学。近期发现糖尿病小鼠中DRG感觉神经元与卫星胶质细胞（SGC）之间的线粒体转移受损。

**DPN神经病理性疼痛的机制**：约34%糖尿病患者有痛性神经症状，T2DM风险是T1DM的两倍。全基因组关联研究（GWAS）识别出与疼痛相关的单核苷酸多态性（SNPs），如GFRA2、TLR12P、HMGB1P46、NOS1AP、KCNT2。表观遗传学关联包括DNA甲基化改变，如GCH1、MYT1L、MED16区分痛性和无痛性神经病变。炎症标志物（sICAM-1、CRP、TNF-α）升高，维生素D和乙二醛酶1（Glo-1）降低。皮肤神经纤维再生与疼痛正相关，但再生程度不足以恢复神经支配，可能是轴突退变与再生信号同时触发异常放电。

**感觉神经元中的新型分子靶点**

**生长促进因子**：第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）在糖尿病DRG中表达升高，抑制再生。PTEN敲低（siRNA）改善非糖尿病和糖尿病小鼠神经损伤后的轴突再生，且与局部胰岛素具有叠加效应。视网膜母细胞瘤蛋白（Rb1）敲低促进轴突生长，通过PPAR-γ介导。腺瘤性息肉病蛋白（APC）敲低也促进再生。肽类激素如胰岛素局部应用（鼻内、鞘内、足底注射）可改善DPN模型的感觉和运动功能，但需注意胰岛素抵抗。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如exendin-4）在不影响血糖的情况下改善T1DM小鼠的DPN，但对T2DM效果有限，临床试验结果混杂，可能通过抑制促炎细胞因子、增强线粒体功能和激活PI3K/Akt通路发挥作用。

**局部作用干预**：M1型毒蕈碱受体（M1R）拮抗剂（如吡仑西平、奥昔布宁）通过激活AMPK-PGC-1α通路，增强线粒体能量产生，促进皮肤神经再支配。临床试验显示，局部4%吡仑西平或3%奥昔布宁可增加表皮神经纤维密度，改善疼痛和生活质量。其他局部靶点包括RhoA抑制、Rac1激活、原钙黏蛋白γ（Pcdh-γ）抑制等，均处于临床前阶段。

**轴突保护**：无菌α和Toll/白细胞介素受体基序含蛋白1（Sarm1）是轴突变性的关键介质。Sarm1缺失或敲低可预防糖尿病小鼠的机械痛觉减退和表皮轴突丢失。Sirtuin 3（Sirt3）通过去乙酰化Sarm1增强其NAD⁺切割活性，Sirt3-Sarm1轴可能提供神经保护。此外，双特异性磷酸酶（DUSP1/4）和caspase-6也参与轴突保护，但尚未在DPN中充分评估。

**表观遗传与遗传途径**：长链非编码RNA（lncRNA）和miRNA调控基因表达。例如，mmu-let-7i下调、mmu-miR-341上调影响DPN，鼻内给予let-7i模拟物或miR-341 antimir可改善DPN。组蛋白乙酰化/甲基化修饰也参与再生相关基因（RAGs）表达。AAV介导的基因递送（如NGF、BDNF、HGF）在临床试验中显示出一定效果，但需注意疼痛风险。

**总体转化挑战**：靶点选择需平衡生长与生理副作用，如PTEN/Rb1敲低可能促进肿瘤发生。siRNA递送（如鼻内途径）和局部给药是可选策略。治疗时长需考虑预防与挽救的区别。人类神经元是否共享这些靶点特性尚需验证。

**当前DPN治疗**：严格血糖控制对T1DM有效，但对T2DM有限。疼痛治疗包括加巴喷丁类药物、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药等，不推荐常规使用阿片类药物。非药物方法如运动可改善神经病变指标，包括神经传导、振动觉和表皮神经纤维密度。

**结论**：目前尚无有效阻止或逆转DPN的治疗方法，因其发病机制复杂，涉及高血糖、炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、胰岛素信号改变和脂代谢紊乱等。单一靶点可能无效，需关注针对感觉神经元和生长锥的再生策略。许多研究仍处于临床前阶段，需进一步在长期模型中验证，并有望为其他神经疾病提供转化价值。