综述：股骨头坏死免疫调节：巨噬细胞及免疫细胞重编程策略

《Frontiers in Immunology》：Immunomodulation in the repair of osteonecrosis of the femoral head: reprogramming strategies for macrophages and immune cells

　　

股骨头坏死（Osteonecrosis of the femoral head, ONFH）是一种严重致残性疾病，显著损害患者功能活动与日常生活能力。在坏死股骨头部，免疫细胞特别是巨噬细胞发生表型重编程；该表型转换及其与破骨细胞、间充质干细胞、内皮细胞等细胞类型的相互作用共同介导疾病进展，然而靶向免疫治疗策略仍不明确。基于此，研究人员综述近期文献，系统概述ONFH中巨噬细胞的免疫学特征，总结巨噬细胞免疫重编程、与邻近细胞（如间充质干细胞、破骨细胞及血管内皮细胞）互作及免疫细胞（中性粒细胞、B细胞、T细胞）浸润组成的现有认知，并探讨多种策略构建的生物材料在ONFH治疗中的潜在应用。新兴证据表明，巨噬细胞极化方向、其与多细胞类型互作及免疫细胞浸润共同影响ONFH进展；据此提出靶向巨噬细胞极化与免疫细胞活化的治疗策略，重点关注具多样理化性质的生物材料，为ONFH临床转化提供见解。

1 引言

股骨头坏死（ONFH）亦称缺血性坏死，是以软骨下骨血供受损致骨细胞死亡为特征的致残性疾病，分为创伤与非创伤两类。非创伤性ONFH主要涉及无菌性炎症，骨组织免疫微环境调控对逆转疾病至关重要。骨免疫学（osteoimmunology）强调T淋巴细胞调控破骨活化；巨噬细胞平衡中，经典活化M1表型呈促炎，替代活化M2表型呈抗炎。M1增多加速ONFH，诱导M1向M2转换可缓解症状。T细胞、B细胞及中性粒细胞亦参与调控：T细胞介导适应性免疫；B细胞通过细胞因子互作致病；中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）关联微循环障碍。巨噬细胞可塑性使其成为炎症期核心调节者，但坏死区多细胞动态互作仍待探索。本综述总结巨噬细胞经MSC、血管内皮细胞、破骨细胞调控ONFH的机制，并探讨靶向极化及具理化/金属/支架性能的生物材料促修复策略。

2 ONFH进展中巨噬细胞与其他免疫细胞的作用

2.1 骨科疾病中巨噬细胞亚群的特征与功能

2.1.1 巨噬细胞起源与多样功能

巨噬细胞源于卵黄囊前体（组织驻留）及骨髓造血干细胞（单核衍生），具高可塑性，参与免疫代谢、吞噬、抗原提呈等。极化分为M1（经典活化，促炎）与M2（替代活化，抗炎）。

2.1.2 巨噬细胞极化在骨修复中的作用

脂多糖（LPS）或Th1细胞因子（IFN-γ、GM-CSF、TNF-α）诱导M1；Th2因子（IL-4、IL-10、IL-13）诱导M2。M1扁平圆状，泌IL-6、IL-12、TNF及CD80/CD86/CD16/32；M2梭形，高表达精氨酸酶-1（Arg-1）、甘露糖受体（CD206）、IL-10及CCL17/22，促血管生成（VEGF）与组织重塑（MMPs）。M2可分M2a、M2b、M2c、M2d。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）维持M2增殖分化；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）驱动M1生成。

2.2 骨修复中巨噬细胞与免疫细胞重编程

2.2.1 骨修复中巨噬细胞介导的炎症反应

细胞重编程指表观/转录重塑致命运转换。骨重建分炎症、修复、重塑三期：早期M1极化泌IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-11促破骨活化清除碎片，并招募MSC；后期转M2泌BMP-2、BMP-4、TGF-β、IL-10促MSC成骨，消退炎症。

2.2.2 巨噬细胞代谢重编程

AMP活化蛋白激酶（AMPK）感应能量，促分解抑合成，维持T细胞、巨噬细胞稳态。M1主行糖酵解，M2主行脂肪酸氧化（FAO），代谢状态决定M1/M2平衡。

2.3 骨坏死进展中的巨噬细胞失调

2.3.1 失衡的巨噬细胞极化促进骨坏死

ONFH具慢性异常炎症。创伤性坏死区巨噬密度低，激素性高密度。进展中M1/M2比由3升至10；坏死区比12，修复新生血管区约0.05，示M1聚坏死区、M2聚修复区。

2.3.2 巨噬细胞与他细胞串扰驱动坏死

2.3.2.1 巨噬细胞与骨髓间充质干细胞（BMSCs）

糖皮质激素处理M1外泌体miR-1a-3p靶向CEBPZ促BMSC成脂，抑miR-1a-3p缓病；M2外泌体促BMSC增殖成骨。M2中miR-122促RUNX2、BMP2、OPN、ALP表达。

2.3.2.2 巨噬细胞与破骨细胞

破骨源于RANKL刺激的髓系前体。坏死骨片段促巨噬释可溶性因子活化ERK–Bcl-xL轴增强破骨抗凋亡。衰老巨噬经由衰老相关分泌表型（SASP）过度活化破骨；清除衰老细胞（达沙替尼+槲皮素）减破骨数。

2.3.2.3 巨噬细胞与内皮细胞

H型血管（CD31⁺EMCN⁺）关联ONFH。内皮-间质转化（EndoMT）损功能。M2外泌体富集miR-93-5p减NETs并改善内皮成管。

2.3.3 骨坏死进展中的免疫细胞

2.3.3.1 ONFH免疫微环境失调

坏死骨加剧炎症，血管生成与成骨基因下调。

2.3.3.2 T细胞与B细胞

Th17经RANKL促破骨；Treg抑破骨。非创伤ONFH中CD3⁺、CD8⁺及B-1升，激素模型Foxp3⁺CD4⁺减、RANKL⁺T升。

2.3.3.3 中性粒细胞

NETs由DNA/颗粒组成，致微血栓。ONFH股骨周小血管NETs增，激素脉冲疗诱导NETs致缺血。

3 骨坏死治疗策略

3.1 巨噬细胞、免疫细胞与骨坏死修复

骨驻留巨噬（osteomacs）与中性粒协作，噬纤维蛋白基质，泌TNF-α、IL-1β、CCL2募MSC，并泌TGF-β、BMP、VEGF、PDGF、FGF-2调增殖。

3.2 抑制炎症经巨噬极化与免疫细胞活化促修复

坏死骨经TLR4/NF-κB促M1炎；转M2建MSC富修复环境。持续刺激致慢性炎症破坏。

3.3 抑制巨噬细胞M1极化

M1条件培养基经TNF-α/NF-κB促BMSC死。坏死区灌洗减巨噬/破骨。黄芪甲苷IV（AS-IV）促M1→M2，托珠单抗抗IL-6受减滑膜巨噬/破骨。IL-6敲除增血管化与成骨。高脂饮食升IL-6/M1，敲减或耗竭巨噬缓病。姜黄素经JAK1/2-STAT1抑M1。橙皮苷经PI3K/AKT抑M1/MMP。

3.4 促进巨噬细胞M2极化

α-2-巨球蛋白（A2M）经Keap1/Nrf2促M2。杨梅素剂量依赖促M1→M2并抑TLR4/MYD88/NF-κB。巨噬噬脂变 adipose促Arg1升iNOS降。软骨细胞外泌体miR-214-3p经ATF7/TLR4促M2及RUNX1/VEGFA成管。

3.5 调控免疫浸润与巨噬重编程的生物材料

3.5.1 具定制理化性质生物材料

钛酸钡（BaTiO₃）涂层的压电势抑MAPK/JNK促M2。热敏水凝胶载压电纳米纤维超声生微电流调Th17。微流控免役动员微球（HAMA-SA/ChSMA）共价/非共价载趋化因子重编巨噬。磁响应双相钙磷（HBCP/Fe₃O₄）支架磁刺激活Piezo1/Ca²⁺/BMP-2通路促M2/成骨。

3.5.2 具骨再生属性金属材料

注射硫基透明质酸锂掺纳米羟磷灰石（Li-nHA@Gel）释Li⁺经JAK1/STAT6/STAT3促M2。仿生支架载去铁胺/锌MOF-818/GelMA/脱矿骨基（DBM）清ROS促M2。

4 讨论

ONFH巨噬浸润显著。M1急炎期促成骨，慢炎期促吸收；M2晚期限炎成骨。当前互作研究限于巨噬–MSC/内皮/破骨，应扩至成骨/成纤/软骨/T/B。单细胞/空间转录组将解析免疫网络。多功生物材料需临床转化。

5 结论

免疫失衡经巨噬表换、代谢重编、串扰、浸润加剧ONFH。M1糖酵解促炎，M2脂肪酸氧化抗炎，经MSC/破骨/内皮调控病进。T/B经RANKL、NETs炎联。治策用抗炎药/中药转M1→M2并调代谢。金属/压电/磁材支架多靶免疫重编促临床转化。