综述：APOE ε4，体力活动，与大脑：一项系统性综述的综述

《Frontiers in Aging Neuroscience》：APOE ε4, physical activity, and the brain: a review of systematic reviews

　　

背景：体力活动（PA）常被提出作为一种可改变策略以降低认知衰退和痴呆风险，尤其是在阿尔茨海默病（AD）遗传风险升高的个体中。然而，目前尚不清楚现有文献是否在疾病阶段和最可能受益的人群中测试了PA。目的：本伞状综述评估了PA与认知、液体生物标志物、神经影像和血管/代谢结果之间的关联是否因载脂蛋白E ε₄（APOE ε₄）基因型而不同，跨越认知老化的不同阶段，特别关注研究设计和基线认知状态如何影响证据的解释。方法：系统性综述和荟萃分析被筛选以获取检查PA的主要研究，这些研究根据基线认知状态将成人分类为认知未受损、轻度认知障碍（MCI）或痴呆。报告APOE ε₄分层结果的主要研究被提取，并按结果领域、认知阶段和研究设计进行定性综合。结果：在识别的2,100条记录中，7篇系统性综述符合纳入标准，产生68项独特的主要研究。PA与认知、生物标志物、神经影像和血管/代谢结果之间的有利关联最常见于对较年轻或认知未受损成人的观察性研究。几项研究表明APOE ε₄携带者中关联更强，包括中年认知关联、神经影像标志物和血管/代谢结果（如血脂谱）。相比之下，随机对照试验很少，通常招募患有MCI或痴呆的老年人，包含较小的APOE ε₄亚组，并报告了大部分无效或混合的基因型特异性效应。结论：当前证据并未确立PA的明确APOE ε₄特异性预防效应。未来的研究如果针对早期阶段、低活动或代谢风险的APOE ε₄携带者，使用客观PA测量和近端血管、代谢、影像或基于血液的生物标志物结果，可能提供最多的信息。

**Introduction**
本综述指出，体力活动（PA）在阿尔茨海默病（AD）预防中的作用因研究结果不一致而难以确定。观察性研究提示PA与AD风险降低及神经代谢健康标志物（如海马体积增大、神经炎症标志物降低、脂质代谢改善）相关，但随机对照试验（RCT）多报告无效结果。这种差异可能源于疾病阶段、研究设计或人群选择的不同。载脂蛋白E ε₄（APOE ε₄）等位基因作为晚发型散发性AD最强的遗传风险因素，可能调节PA对认知和脑结构的影响。现有文献矛盾：部分研究显示PA对APOE ε₄携带者有保护作用，另一些则仅在非携带者中发现。此前尚无伞状综述在明确考虑基线认知状态的情况下综合APOE特异性的原始研究。本综述旨在通过从系统性综述中提取原始研究，评估PA与认知、液体生物标志物、神经影像及血管/代谢结果之间的关联是否因APOE ε₄基因型而不同，并关注疾病阶段和研究设计的影响。

**Methods**
本综述将结果定义为认知功能、液体生物标志物（血液和脑脊液指标）、神经影像标志物（脑结构、功能和病理）及血管/代谢标志物（如血脂谱、血压相关指标）。协议在开放科学框架注册，无需伦理批准。检索策略基于医学主题词（MeSH），覆盖PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science和Scopus（2000–2023年）。纳入标准为：系统性综述或荟萃分析、英文发表、包含任何形式PA暴露或运动干预、报告认知、生物标志物、神经影像、血管/代谢或APOE ε₄等位基因相关结果。全文筛选增加条件：发表年份≥2000年、关注成人且至少一组为APOE ε₄携带者或痴呆高风险个体、PA暴露或干预涉及有氧或心肺运动、有比较组（无运动、低PA或无氧/力量训练）。从纳入综述中提取原始研究数据，按基线认知状态（认知未受损、轻度认知障碍[MCI]、痴呆或混合状态）和结果领域分类，采用叙述性方法定性综合。使用AMSTAR 2工具评估方法学质量，两名独立评审员进行偏倚风险评估。

**Results**
在2,100条记录中，7篇系统性综述符合纳入标准，从中提取78项去重后的原始研究，最终68项用于分析。PA主要通过自我报告测量，少数使用加速度计等客观方法。结果按基线认知状态分组如下：

**原发性研究：认知未受损成人**
- **认知结果**：39项原始研究（38项观察性、1项RCT）中，多数报告APOE基因型对PA与认知关联的修饰作用。13项研究显示有利关联，其中8项在APOE ε₄携带者中更显著（如中年PA与认知功能改善、痴呆风险降低），5项仅在非携带者中显著。最大规模研究（AGES-Reykjavik队列，n=4,945）发现中年PA与认知表现和痴呆风险降低的关联仅存在于非携带者，而另一项研究（n=1,449）显示休闲PA（≥2次/周）对携带者痴呆风险降低更明显。部分研究控制血管健康因素后，发现低PA且伴有糖尿病的APOE ε₄携带者痴呆风险升高近10倍。7项研究未报告PA与认知关联的APOE差异，归因于样本组成（如种族、性别）或高龄（平均年龄>75岁）。
- **液体/神经影像生物标志物结果**：27项研究纳入相关指标。3项研究观察APOE ε₄对PA与淀粉样蛋白-β（Aβ）或个体α峰频率（IAPF）关联的修饰作用，主要见于非携带者（如高PA与较低血浆Aβ相关）。但一项研究显示，久坐生活方式（<30分钟中等强度运动/周，5天/周）与APOE ε₄携带者脑淀粉样蛋白负荷增加相关。8项聚焦脂质代谢的研究主要显示PA对APOE ε₄携带者（尤其男性）血脂谱的保护作用（如低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]、高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]和甘油三酯[TG]改善）。一项6个月运动训练研究显示，APOE ε₄携带者收缩压（SBP）下降，总胆固醇（TC）、LDL-C和TG降幅更大。13项影像研究中，10项发现PA、APOE与神经影像结果关联。在APOE ε₄携带者中，高PA与较低PET淀粉样蛋白沉积、更大语义记忆功能磁共振成像（fMRI）激活、较高PET脑葡萄糖摄取、保留的海马体积和完整性相关。久坐行为与APOE ε₄携带者左侧海马静息脑血流增加相关，可能反映代偿性血管活动。

**原发性研究：基线为MCI或痴呆的成人**
- **认知结果**：6项RCT中，3项评估认知结果，均报告APOE ε₄未调节PA对认知功能的影响，且PA本身无显著效果。这些研究纳入高龄样本（平均年龄>82岁）。
- **液体/神经影像生物标志物结果**：3项RCT中，APOE ε₄携带者在运动干预后血浆干扰素-γ（IFNγ）水平降低、脑脊液可溶性TREM2（sTREM2）升高，而非携带者血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平增加。另一项研究未发现PA或APOE对脑脊液AD生物标志物（Aβ、tau、可溶性淀粉样前体蛋白[sAPP]）的修饰作用。

**原发性研究：混合认知状态的成人**
- **认知结果**：一项观察性研究（n=7,176）未发现PA与APOE ε₄对认知衰退的交互作用。另一项研究（n=942）显示高频休闲PA与痴呆风险降低相关，对APOE ε₄携带者保护效应更强。三项纵向研究中，一项显示中年PA对非携带者痴呆风险降低更明显，另一项显示PA等风险因素对APOE ε₄携带者痴呆风险影响更大，第三项未发现关联。
- **液体/神经影像生物标志物结果**：7项观察性研究中，3项未发现PA与神经退行性生物标志物（如淀粉样蛋白沉积、海马体积）的关联，无论APOE状态。一项研究显示中年PA调节Aβ积累与脑葡萄糖代谢的关联，且与APOE ε₄基因型相关。两项影像研究分别显示APOE ε₄携带者中PA与腹侧后扣带回（PCC）和辅助运动区（SMA）功能连接增强、以及低至中等PA水平与海马体积增大相关。两项研究未发现PA与APOE在脑体积上的交互作用。

**Discussion**
本综述发现，PA相关的认知、生物标志物、神经影像和血管/代谢结果因基线认知状态和研究设计而异。有利关联最常见于较年轻或认知未受损成人的观察性研究，而RCT较少，通常纳入老年MCI或痴呆患者，APOE ε₄亚组小，报告无效或混合结果。这表明疾病阶段和研究设计是解释PA–APOE ε₄文献混合结果的关键。

**PA与认知、生物标志物和神经影像结果的关系**
观察性研究显示，中年累积PA暴露与较年轻和认知未受损的APOE ε₄携带者中改善的认知、生物标志物和神经影像结果相关，如记忆、执行功能改善和痴呆风险降低。而老年或认知受损个体中结果不一致。RCT（如均值年龄82.3岁）未发现PA对认知的影响，且APOE基因型无调节作用。神经影像方面，认知未受损样本中，高PA与APOE ε₄携带者较低淀粉样蛋白沉积、更大语义记忆激活和海马结构保留相关，而老年或AD样本中无关联。这些模式与早期干预更有效的假说一致，但未建立简单剂量反应关系。FINGER多领域干预试验（n=1,260，年龄60–77）显示，APOE ε₄携带者在认知测试（尤其记忆）上显著获益；一项52周有氧运动试验（高血压患者，年龄65–87）显示APOE ε₄携带者海马血流量增加。这些发现表明，前瞻性试验需纳入中年认知未受损的APOE ε₄携带者，并预设生物标志物终点。

**未来PA干预应使用哪些结果？**
未来研究应匹配结果与疾病阶段和假设通路。在认知未受损或早期阶段，客观PA、心肺适能、血脂谱、血压相关标志物、炎症标志物、神经影像指标和血液AD生物标志物（如p-tau217）可能比单纯长期临床转归更可行。p-tau217作为可扩展的血液标志物，已在预测MCI进展中显示出与PET和脑脊液相似的预后价值，且能检测更细微的疾病变化。一项纵向研究（平均随访14年）显示，步数测量PA与较慢的淀粉样蛋白相关认知衰退相关，且由颞下回tau积累介导，虽未直接测试APOE ε₄特异性效应，但证实了客观PA测量和生物标志物富集的价值。

**APOE ε₄中脂质代谢和炎症标志物的中介作用**
血管和代谢结果（特别是血脂谱）可能提供更近端和实用的PA反应测量。APOE在脂质运输和胆固醇代谢中起核心作用，APOE ε₄与线粒体功能障碍、糖脂代谢改变及脂质积累相关。与APOE ε₄非携带者相比，携带者LDL-C和TC水平升高，且血压变异性与淀粉样蛋白沉积、tau介导神经退变及海马萎缩相关。本综述中，年轻APOE ε₄样本的原始研究多显示PA对血脂谱的保护作用（如LDL-C、HDL-C、TG改善），以及运动训练后收缩压下降。但未确定PA诱导的脂质变化是否转化为较低的AD风险。未来研究应结合血脂、血压、胰岛素抵抗或适能指标与脑血流、血管功能、海马结构或tau相关测量，而非仅依赖淀粉样蛋白生物标志物。炎症和神经营养标志物（如BDNF）的证据有限且不一致。

**局限性**
本综述受限于纳入综述和原始研究的方法学异质性、PA主要依赖自我报告、客观测量有限、PA定义和神经心理学测量变异、以及结果的非一致性。混杂因素（如性别、血管风险因素、教育水平）可能影响结果。所有认知未受损参与者的原始研究均为观察性，无法确立因果关系。RCT数量少、规模小，且多在老年受损个体中进行。APOE ε₄分层分析多为二次或事后分析，存在多重比较、选择性报告和统计效力不足的问题。

**结论**
本伞状综述强调了PA–APOE ε₄文献中依赖于阶段和设计的模式。有利关联最常见于观察性研究，而RCT较少且效力不足。当前证据未确立PA的明确基因型特异性预防效应，但提示PA相关结果应结合疾病阶段、参与者选择和结果测量进行解释。未来研究应针对早期、低活动或代谢风险的APOE ε₄携带者，使用客观PA测量和近端血管、代谢、影像或血液生物标志物结果，以确定PA在遗传风险人群中是否具有生物学意义。