《Frontiers in Pain Research》：Beyond traditional treatments: vagal nerve stimulation for painful temporomandibular disorders
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摘要：引言：慢性颞下颌关节紊乱（TMD）可在部分患者中进展为难治性慢性疼痛，对于这些患者，标准的多模式治疗通常只能提供有限的缓解。新兴的神经调控疗法——特别是无创迷走神经刺激（nVNS）——提示其作为多模式策略中一种潜在的非药物辅助手段，用于管理持续性症状。本
摘要：引言：慢性颞下颌关节紊乱（TMD）可在部分患者中进展为难治性慢性疼痛，对于这些患者，标准的多模式治疗通常只能提供有限的缓解。新兴的神经调控疗法——特别是无创迷走神经刺激（nVNS）——提示其作为多模式策略中一种潜在的非药物辅助手段，用于管理持续性症状。本病例系列研究探讨了无创nVNS联合多模式治疗策略在管理慢性TMD患者难治性疼痛中的应用。方法：在明尼苏达大学TMD、口面部疼痛和牙科睡眠医学诊所进行了一项回顾性研究，评估了接受包含GammaCore nVNS设备的多模式治疗计划的慢性TMD疼痛患者，比较其基线数据与最近一次随访的结果。结果：确定了三名患有难治性TMD疼痛的患者（平均年龄44.3±23.3岁），他们接受了使用GammaCore设备的nVNS治疗。治疗持续时间范围为4.6至18.2个月，患者每日自行给药3至4次。在包含nVNS的多模式治疗计划背景下，所有三名患者均报告疼痛强度、疼痛相关残疾和心理社会功能有所改善。讨论：研究人员有限的临床经验观察到，在包含nVNS的多模式治疗计划背景下，慢性TMD患者多个相关领域均有所改善。IRB批准状态：已批准，研究编号STUDY00024420。
论文解读文章
**研究背景与目的**
慢性颞下颌关节紊乱（TMD）是一组异质性肌肉骨骼疾病，涉及颞下颌关节（TMJ）、咀嚼肌及相关结构。约15%的TMD患者发展为持续至少三个月的慢性疼痛，其中20%进一步进展为难治性慢性疼痛（R-TMD）。R-TMD表现为对标准多模式治疗无反应的持续或恶化症状，给患者带来显著的个人和社会负担。现有治疗包括药物、行为干预、物理治疗甚至手术，但常无法充分缓解疼痛，且长期用药存在副作用风险。此外，内源性疼痛调节受损、心理社会因素（如认知困难、疼痛相关沉思、抑郁症状、生活质量下降）均参与疼痛维持和功能损害。近年来，神经调控技术——尤其是无创迷走神经刺激（nVNS）——作为一种非药物辅助手段，在慢性疼痛、精神疾病和神经系统疾病中展现出潜力。nVNS已获FDA批准用于丛集性头痛和偏头痛，其机制包括通过胆碱能抗炎通路调节情绪、抗炎、自主神经再平衡和增强内源性疼痛抑制，这些与慢性TMD病理生理学高度相关。本研究旨在通过病例系列探讨nVNS联合多模式治疗策略在管理R-TMD疼痛中的应用。
**研究方法**
本研究为回顾性病例系列，来源于明尼苏达大学牙科学院TMD、口面部疼痛和牙科睡眠医学诊所2021年10月31日至2023年8月21日期间就诊的患者。纳入标准：年龄≥18岁，经临床检查确诊至少一种TMD（TMD疼痛筛查量表评分>3），且存在难治性面部疼痛；所有患者均接受nVNS作为治疗一部分。排除标准：无难治性面部疼痛或未使用nVNS。数据提取自TMD疼痛筛查量表、人口学问卷及标准化工具，包括诊断标准（DC/TMD）轴II评估：分级慢性疼痛量表（GCPS）、下颌功能限制量表-8（JFLS-8）、广泛性焦虑障碍2项量表（GAD-2）、患者健康问卷2项（PHQ-2）、灾难化和期望量表（Catast/Expect）。此外，患者完成头痛影响测试（HIT-6）、感知压力量表-4（PSS-4）、睡眠障碍测量、欧洲五维健康量表五水平版（EQ-5D-5L）。临床结局在基线（nVNS开始就诊）和随访（第3-6次就诊）时评估。统计分析采用描述性统计和Wilcoxon检验（探索性，n=3，不适用于推断性结论）。
**研究结果**
**3.1 患者特征**：纳入3名高加索患者（2女1男，平均年龄44.3±23.3岁），均诊断为双侧TMJ关节痛和肌痛，且对常规治疗无效。随访期4.6至18.2个月，每位患者接受3-6次随访。除个体化治疗计划外，所有患者每日使用GammaCore设备进行双侧自我给药nVNS治疗（每次2分钟，每日3-4次）。
**3.2 详细病例描述**：病例1（71岁女性）表现为双侧TMJ区域疼痛，放射至咬肌、胸锁乳突肌（SCM）和肩部肌肉，伴随头痛和右耳痛。既往有甲状腺功能减退、关节炎、边缘型人格障碍、双相情感障碍、抑郁和焦虑。治疗包括患者教育、家庭自我护理、肉毒杆菌毒素注射和nVNS（每日3-5次）。12个月随访中，疼痛从5-7/10降至2/10，但中断nVNS后复发至9/10，恢复治疗后又改善。病例2（28岁男性）表现为尖锐刺痛，涉及咬肌和颈肌，强度从6/10进展至9/10，伴随面部痉挛和头痛。既往有埃勒斯-丹洛斯综合征、焦虑和抑郁。物理治疗、非甾体抗炎药、夜磨牙垫无效。nVNS联合舌下氯胺酮治疗4个月后，疼痛从7-9/10降至4/10，心理社会功能显著改善。病例3（34岁女性）表现为广泛性牙痛和双侧面部疼痛，强度8/10，伴随头痛、颈部紧张和纤维肌痛。治疗包括家庭自我护理、物理治疗、稳定咬合板和nVNS（每日3-5次）。随访中，疼痛从8/10降至4/10（总减少75%），头痛完全缓解。
**3.3 疼痛特征**：TMD疼痛筛查量表总分平均降低43%，病例3改善最显著。分级慢性疼痛量表（GCPS）显示，特征性疼痛强度（CPI）下降14%-26%，疼痛相关残疾评分下降33%-50%，总体GCPS疼痛等级从最严重（IV级）改善至中等（III级）。头痛影响测试（HIT-6）评分仅病例2下降11%。活动受限天数平均减少，病例2从20天降至1天（改善95%），病例3从30天降至4天（改善86.7%）。
**3.4 心理社会和行为特征**：灾难化评分下降50%-100%，治疗期望评分显著改善。感知压力量表-4（PSS-4）评分下降9%-67%。下颌功能限制量表-8（JFLS-8）评分下降26%-47%。焦虑（GAD-2）和抑郁（PHQ-2）评分下降33%-67%。
**3.5 生活质量和睡眠评估**：睡眠障碍评分仅病例2轻度下降8%，总体影响有限。健康相关生活质量（EQ-5D-5L）在各维度改善不一，病例3在活动能力方面改善最显著，病例2和3在日常活动能力方面改善，病例1和2在疼痛/不适维度改善，病例2在焦虑/抑郁维度改善。
**讨论与结论**
本病例系列提示，将nVNS纳入多模式治疗计划可能为难治性慢性TMD疼痛患者带来治疗获益。所有三名患者报告疼痛强度降低、功能能力改善和心理社会健康增强，与既往关于nVNS镇痛和神经调控效应的证据一致。疼痛改善可能通过中枢机制（如抑制脊髓丘脑束和脊髓网状束的伤害性传递、抑制三叉神经脊髓束神经元活动、调节下行疼痛调制通路）以及外周机制实现。心理社会改善（灾难化、压力、焦虑抑郁减轻）可能源于nVNS对自主神经平衡的调节、去甲肾上腺素分泌增加和心率变异性增强。然而，病例1的焦虑症状恶化，提示需考虑个体差异。睡眠质量改善有限，提示需联合行为、药物等策略。nVNS可能通过抗炎细胞因子调节（如降低TNF-α、IL-1β、IL-8，升高IL-10）减轻神经炎症，进一步贡献于情绪和疼痛改善。本研究局限性包括：样本量小（n=3），回顾性设计，无对照组，无法分离nVNS的独立效应，治疗持续时间变异大，辅助治疗差异等。未来需开展随机对照试验（RCT）以验证疗效、安全性及最佳剂量方案。
**结论**：本病例系列表明，在包含nVNS的多模式治疗计划中，三名慢性难治性TMD患者报告了疼痛减轻、功能能力增强和心理社会健康改善。鉴于样本量小、回顾性设计和并发干预，这些发现仅具有假设生成性质。需进一步研究阐明nVNS效应的机制，并探索其在TMD管理中的标准化方案。
