综述：癌症中的代谢免疫检查点：肿瘤源性代谢物如何塑造免疫治疗耐药性

《Frontiers in Immunology》：Metabolic immune checkpoints in cancer: how tumor-derived metabolites shape immunotherapy resistance

　　

免疫检查点阻断已革新癌症治疗，然而许多肿瘤仍存在内在耐药性或初始应答后获得性耐药。越来越多的证据表明，这种失败并非仅由PD-1、PD-L1、CTLA-4或T细胞耗竭决定，还受到肿瘤微环境内代谢抑制状态的驱动。肿瘤源性代谢物可通过限制效应免疫活性、促进调节性或髓系抑制性区室、削弱免疫治疗效果，从而发挥代谢免疫检查点的功能。本迷你综述总结了近期实验证据，展示乳酸、腺苷、色氨酸源性代谢物和核苷酸源性代谢物如何塑造免疫逃逸及对免疫检查点阻断的耐药性。乳酸将肿瘤糖酵解与Treg募集、T细胞功能受损及乳酰化相关治疗耐药性联系起来。CD73-腺苷轴抑制CD8⁺ T细胞和自然杀伤细胞，同时强化调节性和髓系免疫程序。色氨酸源性代谢物超越了经典的IDO1-犬尿氨酸-AhR通路，涉及非经典检查点如Siglec-15以及更广泛的犬尿氨酸/吲哚/血清素网络。新证据进一步将核苷酸源性UDP信号识别为巨噬细胞介导免疫抑制的驱动因子。最后，研究人员讨论了靶向代谢检查点联合免疫检查点阻断可能改善治疗应答。定义代谢物介导免疫抑制的空间和细胞背景，有望实现更精准的策略以克服免疫治疗耐药性。

**1 Introduction**
免疫检查点阻断（ICB）通过靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等抑制性受体或配体，恢复抗肿瘤T细胞活性，重塑了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，ICB的整体疗效在许多肿瘤类型中仍有限，相当比例的患者初始无应答或短暂获益后出现获得性耐药。耐药并非总能由肿瘤浸润淋巴细胞缺失、PD-L1低表达或免疫识别不足解释。在某些肿瘤中，CD8⁺ T细胞存在但功能受损；在其他肿瘤中，免疫细胞被空间排斥、代谢耗竭或被抑制性基质和髓系区室包围。这些观察表明免疫耐药不仅由受体-配体检查点相互作用主导，还受肿瘤微环境更广泛的生态状态影响。这一生态的一个重要但常被低估的层面是代谢抑制。肿瘤细胞经历深刻的代谢重编程以支持快速增殖、应激生存及适应营养贫乏或缺氧环境，从而消耗必需营养、释放免疫调节代谢物、酸化细胞外空间并重塑周围免疫和基质细胞的功能状态。抗肿瘤免疫细胞在肿瘤内常遭遇葡萄糖剥夺、乳酸积累、缺氧、腺苷富集、氨基酸可用性改变以及脂质或核苷酸源性抑制信号，这些代谢压力可损害T细胞受体信号传导、细胞因子产生、细胞毒性、线粒体适应性、抗原呈递和免疫细胞迁移。因此，肿瘤微环境的代谢景观可作为抗肿瘤免疫持续或抑制的强力决定因素。在此背景下，代谢免疫检查点的概念应运而生，可广义定义为肿瘤或微环境来源的代谢物、代谢酶或代谢物感知通路，以类似于经典免疫检查点的方式限制抗肿瘤免疫反应。与主要通过免疫细胞上明确的受体-配体相互作用运作的PD-1或CTLA-4不同，代谢检查点通过细胞外和细胞内双重机制发挥作用，可作为可溶性信号分子、酶促生成的抑制产物、营养耗竭程序、受体介导的代谢线索或翻译后修饰。其靶标多样，包括CD8⁺ T细胞、调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞、髓系来源抑制细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和癌症相关成纤维细胞。这种广泛作用使代谢检查点能在多层次强化免疫逃逸，包括T细胞功能障碍、Treg募集、髓系极化、基质重塑和免疫治疗耐药。为明确经典与代谢免疫检查点的概念边界，经典免疫检查点定义为直接通过免疫突触相关信号传导抑制免疫细胞活化的受体-配体抑制通路（如PD-1/PD-L1和CTLA-4/CD80-CD86）；而代谢免疫检查点指以代谢物为中心的抑制机制，通过改变营养可用性、细胞外代谢物积累、代谢酶活性、代谢物感知受体信号传导、翻译后修饰或髓系细胞代谢教育来限制抗肿瘤免疫。基于其主要作用模式，这些检查点可分为可溶性代谢物检查点（如乳酸、犬尿氨酸和UDP相关核苷酸信号）、代谢酶检查点（如LDHA、IDO1/TDO、CD39和CD73）、代谢物感知受体检查点（如GPR81/HCAR1、A2A/A2B受体、AhR和UDP响应性嘌呤能受体）、代谢翻译后修饰检查点（以乳酰化为代表）以及髓系细胞介导的代谢检查点（肿瘤源性代谢物重编程TAMs、MDSCs或中性粒细胞相关炎症回路）。这种分类将代谢检查点与经典受体中心检查点区分开来，同时解释了两系统如何协同产生免疫治疗耐药。几种肿瘤源性代谢物与此框架特别相关：乳酸现被视为活跃的免疫调节信号，可促进Treg募集、抑制效应T细胞功能并诱导蛋白质乳酰化；腺苷通过CD39和CD73等胞外核苷酸酶生成，抑制T细胞和自然杀伤细胞活性，同时支持免疫抑制性髓系和调节区室；色氨酸源性代谢物（包括犬尿氨酸及相关分支）通过AhR和新出现的非经典检查点轴将氨基酸代谢与免疫逃逸联系起来；核苷酸源性代谢物也参与巨噬细胞介导的免疫抑制和ICB耐药，扩展了代谢免疫调节的格局。近期实验研究提供了直接证据：乳酸通过GPR81依赖性调控CX3CL1及Treg募集促进高糖酵解胃癌中的免疫耐药；肝细胞癌中ACVR2A减弱将高糖酵解、乳酸产生、Treg吸引与PD-1阻断敏感性降低联系起来；蛋白质乳酰化升高与胰腺导管腺癌的免疫抑制微环境和治疗耐药相关；CD73介导的腺苷产生在肝内胆管癌中限制抗肿瘤免疫并增强抗PD-1治疗耐药；中性粒细胞胞外陷阱通过Notch2上调CD73促进肝细胞癌免疫逃逸；色氨酸代谢通过头颈部鳞状细胞癌中的犬尿氨酸/Siglec-15轴与免疫逃逸相连；药物重编程犬尿氨酸/吲哚和血清素分支可恢复卵巢癌中的ICB应答；癌细胞核苷酸代谢驱动UDP介导的巨噬细胞串扰，促进免疫抑制和免疫治疗耐药。这些研究支持从将代谢视为肿瘤生长背景特征转向认识肿瘤源性代谢物作为塑造癌症免疫治疗应答的活跃免疫检查点。为强化本迷你综述的概念新颖性，我们提出代谢免疫检查点的多层模型：肿瘤源性代谢物通过五种相互关联的机制抑制抗肿瘤免疫——代谢物积累、酶促代谢物转化、代谢物感知受体信号传导、代谢-表观遗传印迹和髓系教育。因此，乳酸、腺苷、色氨酸源性代谢物和UDP相关核苷酸信号并非作为孤立代谢产物讨论，而是作为代谢物中心免疫检查点网络内的代表性节点。该模型有助于解释代谢应激如何转化为T细胞功能障碍、Treg富集、NK细胞抑制、髓系重编程、空间免疫排斥和免疫检查点阻断耐药。尽管本迷你综述聚焦于乳酸、腺苷、色氨酸源性代谢物和核苷酸源性UDP信号作为代表性代谢物中心免疫检查点，但这些通路并非孤立运作。其他代谢程序（包括脂质代谢物、活性氧、精氨酸代谢、谷氨酰胺代谢和线粒体氧化还原应激）也参与免疫抑制和ICB耐药。我们不试图穷尽列举所有免疫代谢通路，而是通过这些选例提出一个整合模型，其中肿瘤源性代谢物通过代谢物积累、酶促转化、受体感知、表观遗传印迹和髓系教育抑制抗肿瘤免疫。在此模型中，脂质过氧化和ROS可损害抗原呈递和T细胞适应性，精氨酸耗竭可限制T细胞增殖和细胞毒性，谷氨酰胺重编程可支持肿瘤生长、巨噬细胞极化和代谢适应。这些额外通路因此作为更广泛代谢检查点网络的相互连接组件进行讨论。

**2 Lactate as an accumulation–sensing–imprinting checkpoint**
乳酸是研究最广泛且概念上最重要的代谢免疫检查点之一。在高度糖酵解肿瘤中，过量的乳酸产生通常伴随细胞外酸化、营养竞争、缺氧适应和基质重塑，共同为细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞创造敌意微环境，同时有利于调节性T细胞、抑制性髓系细胞和免疫耐受基质区室的积累。因此，乳酸可被视为连接肿瘤固有糖酵解与免疫逃逸及免疫治疗耐药的核心代谢检查点。

**2.1 Lactate accumulation links glycolysis to Treg-mediated immune resistance**
乳酸抑制抗肿瘤免疫的主要机制之一是促进调节性T细胞的募集和持久存在。Tregs是代谢适应性免疫细胞，能比效应T细胞更有效地在营养耗竭和乳酸富集环境中存活。一项胃癌研究提供了直接实验支持：Su等人表明，高度糖酵解的胃癌细胞产生大量乳酸，乳酸通过乳酸感知G蛋白偶联受体GPR81调控CX3CL1表达并促进Treg募集。该乳酸/GPR81/CX3CL1轴有助于高度糖酵解胃癌的免疫耐药表型，提供了一条特定分子通路，通过该通路乳酸组织免疫耐药生态位。除GPR81-CX3CL1轴外，乳酸依赖性免疫抑制应被视为网络化代谢状态：LDHA驱动的乳酸过量产生和细胞外酸化可广泛损害细胞毒性T细胞和NK细胞功能，同时有利于Treg持久性和抑制性髓系程序。乳酸富集肿瘤还可能放大其他代谢检查点，例如糖酵解重塑和乳酸积累可与CD39/CD73-腺苷信号共存，将葡萄糖代谢与嘌呤能免疫抑制联系起来。因此，乳酸不应被视为单通路抑制因子，而是连接酸化、受体信号传导、乳酰化、腺苷产生和髓系重塑的枢纽代谢物。该机制与免疫治疗耐药特别相关：即使肿瘤抗原存在且T细胞已浸润，Treg的局部富集可通过产生抑制性细胞因子、消耗白介素-2、抑制抗原呈递细胞和限制CD8⁺ T细胞活化来削弱有效细胞毒性免疫。乳酸驱动的Treg募集因此与经典检查点通路并行：PD-1/PD-L1信号直接抑制效应T细胞活化，而乳酸重塑微环境的细胞组成和代谢基调以利于免疫耐受。在此意义上，乳酸可作为“场效应”检查点：它不仅作用于单一受体-配体对，而是重编程肿瘤的更广泛免疫生态。

**2.2 Genomic–metabolic coupling can create lactate-rich immune-suppressive niches**
乳酸介导的免疫抑制常归因于普遍的Warburg效应，但近期证据表明它也可由特定肿瘤固有遗传改变驱动。肝细胞癌研究阐明了这一原理：ACVR2A减弱与高糖酵解重编程、乳酸产生增加、Treg吸引增强以及对PD-1阻断的敏感性降低相关。该发现支持肿瘤固有遗传事件可产生乳酸依赖性免疫耐药生态位的观点。在此背景下，调节通路的丢失或减弱不仅改变癌细胞增殖，还重新连接肿瘤细胞的代谢输出并间接重塑抗肿瘤免疫。所产生的乳酸富集微环境有利于Treg积累并削弱免疫检查点阻断疗效。ACVR2A示例应被解释为基因组-代谢-免疫耦合模型，而非完全确立的临床生物标志物。它表明肿瘤固有遗传或信号异常可重塑代谢输出、增加乳酸产生、招募抑制性免疫群体，从而削弱PD-1阻断疗效。然而，ACVR2A减弱的患病率因肿瘤类型和临床队列而异，其对免疫治疗应答的预测价值尚未系统验证。因此，ACVR2A状态目前不应被视为选择代谢检查点治疗的成熟生物标志物，而可能作为整合肿瘤基因组学、糖酵解活性、乳酸相关基因表达、Treg或髓系浸润、空间代谢物分布及ICB临床应答的复合生物标志物策略的候选组成部分。未来研究需利用TCGA、cBioPortal、单细胞数据集、空间分析和ICB治疗临床队列，以确定特定基因组改变是否能可靠识别依赖乳酸介导免疫耐药的肿瘤。经典ICB应答生物标志物模型常聚焦于肿瘤突变负荷、PD-L1表达、干扰素信号或T细胞浸润。然而，ACVR2A相关发现表明遗传病变也可通过改变代谢物产生来影响免疫治疗应答。即使免疫识别存在，具有高糖酵解活性和乳酸积累的肿瘤可能仍对PD-1阻断耐药，因为代谢背景阻止了有效的T细胞功能并有利于调节性免疫回路。更广泛地说，肿瘤固有致癌程序可通过维持糖酵解通量来稳定乳酸富集的免疫抑制生态位。转录调控因子如HIF1α、MYC和FOXM1可增强LDHA等糖酵解酶的表达，从而将遗传或信号异常与持续乳酸产生及对PD-1阻断反应性降低耦合。这些观察也具有治疗意义：如果遗传改变产生乳酸富集的免疫抑制生态位，则代谢干预可能需要根据潜在肿瘤状态进行定制。潜在策略包括抑制乳酸产生、阻断乳酸输出、靶向乳酸感知通路或联合糖酵解/乳酸导向疗法与PD-1/PD-L1阻断。尽管这些方法需要谨慎的临床验证，但它们突出了一个更广泛的原则：克服免疫治疗耐药可能需要同时靶向免疫受体和肿瘤代谢输出。

**2.3 Lactate-to-lactylation axis expands metabolic checkpoints into protein modification**
乳酸的免疫调节作用不仅限于细胞外信号传导。一个主要进展是认识到乳酸通过乳酰化影响细胞行为，乳酰化是一种将代谢状态与基因调控和蛋白质功能联系起来的翻译后修饰。该概念扩展了代谢免疫检查点的定义：乳酸不仅是一种可溶性代谢物，可激活受体或酸化细胞外空间，还可作为细胞内蛋白质修饰的底物或信号，从而改变转录程序、免疫细胞状态和治疗耐药。该乳酸-乳酰化轴在糖酵解强烈且灌注不良的肿瘤（如胰腺导管腺癌）中尤为相关。一项近期研究报道，蛋白质乳酰化升高促进胰腺导管腺癌的免疫抑制微环境和治疗耐药。该发现将乳酸生物学从细胞外代谢信号传导扩展到细胞内翻译后调控。在胰腺癌中，致密基质、缺氧、免疫浸润差和髓系富集抑制是常见特征，乳酰化可能提供一种机制，通过该机制代谢应激转化为持久免疫和治疗耐药程序。重要的是区分细胞外乳酸信号传导和细胞内乳酰化。细胞外乳酸主要通过酸化、乳酸转运蛋白（如MCT1/MCT4）和乳酸感知受体（如GPR81/HCAR1）作为微环境信号发挥作用，快速影响免疫细胞代谢、迁移和功能，包括CD8⁺ T细胞耗竭、NK细胞抑制、Treg持久性和巨噬细胞极化。相反，细胞内乳酰化将乳酸丰度转化为更持久的调控程序。乳酸衍生的乳酰基可修饰组蛋白（如H3K18la和H3K9la）以及非组蛋白，从而改变染色质可及性、转录因子招募、蛋白质稳定性、定位和酶活性。p300等酶被鉴定为乳酰化写入器，而HDACs和SIRT家族成员可能充当去乳酰化擦除器。因此，细胞外乳酸信号传导主要在代谢和受体信号传导水平重塑免疫细胞行为，而细胞内乳酰化在肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞中印刻更持久的转录和表型状态。在此背景下，乳酰化应被解释为代谢-表观遗传检查点，而非简单的糖酵解下游标志物。它可调控免疫相关基因程序，包括检查点配体表达、炎症介质、趋化因子网络和髓系极化信号，从而将乳酸积累与持续免疫抑制和治疗耐药联系起来。乳酰化的意义在于其连接代谢丰度与功能性细胞状态变化的能力。当细胞外乳酸可通过GPR81等受体发挥作用时，细胞内乳酰化可能改变肿瘤细胞、巨噬细胞、基质细胞或其他免疫区室中的基因表达或蛋白质功能。这创造了一种更稳定的代谢记忆形式，其中乳酸富集环境印刻抑制性或治疗耐药表型。此类机制有助于解释为何即使单个信号通路被阻断，某些肿瘤仍对治疗难治。从癌症免疫治疗角度看，乳酰化也拓宽了靶向空间：靶向乳酸生物学可能不仅限于抑制糖酵解或乳酸转运，还可能涉及鉴定乳酰化依赖性免疫抑制中的酶、底物和下游转录程序。这对于胰腺癌等肿瘤尤为重要，其中常规ICB疗效有限，代谢-基质屏障强烈限制免疫激活。综合来看，这些研究确立了乳酸作为在多个水平运作的主导代谢免疫检查点：首先，乳酸作为细胞外信号分子，通过受体介导的趋化因子重塑促进Treg募集（如胃癌所示）；其次，肿瘤固有遗传改变可产生乳酸富集的免疫抑制生态位（如肝细胞癌中ACVR2A减弱所示）；第三，乳酸可通过蛋白质乳酰化转化为细胞内调控信息，促进胰腺导管腺癌的免疫抑制微环境和治疗耐药。这些机制共同支持从将乳酸视为糖酵解被动标志物转向认识到其作为免疫逃逸主动组织者的转变。在此框架中，糖酵解-乳酸-乳酰化轴代表了肿瘤代谢如何作为免疫检查点并塑造癌症免疫治疗耐药的最清晰例证之一。

**3 The CD39/CD73-adenosine axis as an enzymatic conversion checkpoint**
腺苷是癌症中研究最成熟的酶促生成代谢免疫检查点之一。与主要反映糖酵解溢流和酸化的乳酸不同，腺苷通过明确的胞外核苷酸分解级联反应产生。在缺氧、组织应激、细胞死亡和炎症条件下，细胞外ATP释放到肿瘤微环境中。ATP最初可作为危险信号促进免疫激活，但通过CD39和CD73的连续胞外核苷酸酶活性迅速转化为免疫抑制性腺苷。CD39将ATP和ADP水解为AMP，而CD73进一步将AMP转化为腺苷。由此产生的腺苷富集微环境通过腺苷受体（特别是A2A和A2B受体）抑制抗肿瘤免疫。免疫学后果广泛：腺苷可抑制CD8⁺ T细胞受体信号传导、减少细胞因子产生、损害细胞毒性活性并限制T细胞增殖；它还抑制自然杀伤细胞活性、削弱树突状细胞成熟，并促进调节性T细胞和抑制性髓系细胞的扩增或功能稳定。因此，CD39/CD73-腺苷通路将炎症或损伤相关的核苷酸信号转化为免疫调节程序。这在免疫排斥和髓系富集肿瘤中高度相关，其中缺氧、坏死、灌注不良和基质应激持续产生细胞外核苷酸，这些信号可能被酶促重定向至腺苷介导的免疫耐受。

**3.1 CD73-mediated adenosine production limits anti-PD-1 response**
CD73是该通路的关键节点，因为它控制细胞外腺苷生成的最后一步。肿瘤细胞、基质细胞、内皮细胞或免疫抑制群体中CD73的高表达可放大局部腺苷产生，从而削弱免疫检查点阻断疗效。在抗PD-1治疗背景下，CD73介导的腺苷信号可能创建平行抑制回路：即使PD-1信号被阻断，腺苷仍可通过A2A/A2B受体信号抑制T细胞活性，限制抗肿瘤免疫的完全恢复。一项肝内胆管癌研究提供了直接实验支持：靶向CD73限制了肿瘤进展并增强了抗PD-1疗法的抗肿瘤活性。该重要发现将CD73置于临床相关耐药框架中，表明干扰腺苷生成机制可改善PD-1阻断应答。因此，CD73作为可靶向的代谢免疫检查点，与经典免疫检查点并行运作。该证据对于肝内胆管癌等肿瘤尤为相关，这些肿瘤常显示致密基质成分、炎症重塑、免疫排斥和对免疫治疗应答有限。在此类肿瘤中，耐药可能不仅由抗原性不足或检查点表达解释，局部细胞外核苷酸酶促转化为腺苷可能建立抑制性免疫基调，阻止有效的T细胞再激活。因此，靶向CD73可能有助于将腺苷主导的抑制性生态位转化为更有利于抗PD-1介导免疫激活的环境。治疗意义直接但重要：免疫检查点阻断可能需要同时破坏代谢检查点。抗PD-1疗法主要释放耗竭或功能障碍T细胞上的抑制信号，而CD73阻断减少通过代谢受体信号抑制免疫细胞的腺苷积累。因此，联合治疗针对两个不同但相互协作的免疫抑制层。这一理由支持更广泛的概念：肿瘤微环境内的代谢酶可作为功能性检查点，应在联合免疫治疗设计中予以考虑。

**3.2 NETs and myeloid inflammation amplify the CD73-adenosine checkpoint**
尽管CD73常作为肿瘤固有或基质代谢酶讨论，但其调控受炎症和髓系过程强烈影响。许多肿瘤不仅因癌细胞固有程序具有代谢抑制性，还含有强化抑制性代谢的炎症免疫结构。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）已成为肿瘤进展、转移、炎症和免疫逃逸的重要贡献者。NETs是由活化中性粒细胞释放的DNA、组蛋白和颗粒蛋白组成的网状细胞外结构。在肿瘤中，NETs可重塑细胞外基质、捕获循环肿瘤细胞、促进血栓样炎症状态并与肿瘤和免疫细胞相互作用。一项肝细胞癌研究进一步将NETs与腺苷检查点联系起来，表明中性粒细胞胞外陷阱通过Notch2介导的CD73上调促进免疫逃逸。该发现为CD73-腺苷框架增加了重要层面：腺苷介导的免疫抑制可通过中性粒细胞驱动的炎症程序放大，而非仅由肿瘤细胞中基线CD73表达决定。通过Notch2依赖性CD73上调，NETs可能增加肿瘤微环境产生腺苷和抑制抗肿瘤免疫的能力。该机制在肝细胞癌中尤为有意义，该肿瘤类型常以慢性炎症、肝损伤、免疫耐受和丰富髓系细胞浸润为特征。在此背景下，中性粒细胞和NETs可作为炎症与代谢免疫逃逸之间的桥梁。原则上，炎症应促进免疫激活，但当炎症性中性粒细胞程序诱导CD73时，结果可能从抗肿瘤免疫转向腺苷介导的耐受。这说明了肿瘤微环境的一个悖论：炎症信号可被代谢重编程为免疫抑制输出。NETs-Notch2-CD73轴也拓宽了治疗视角：单独靶向CD73可能有用，但上游炎症驱动因素（如NET形成、中性粒细胞活化或Notch2信号）也可能影响腺苷介导抑制的强度。因此，中断髓系炎症和腺苷产生的联合策略可能对免疫排斥或髓系主导肿瘤特别相关。此类方法可包括抗CD73治疗、A2A/A2B受体阻断、NET破坏策略或与抗PD-1/PD-L1治疗的组合。激活NETs-Notch2-CD73回路的上游信号可能具有背景依赖性：在肝细胞癌中，慢性肝损伤、病毒或代谢性炎症、缺氧、坏死、中性粒细胞募集和损伤相关炎症信号可能共同促进NET形成并增强肿瘤-中性粒细胞相互作用。NET衍生的DNA、组蛋白和颗粒蛋白可提供局部炎症支架，激活肿瘤细胞中Notch2相关信号并增强CD73表达。该机制可能特别适用于HCC，因为肝脏以慢性炎症损伤、耐受性免疫调节、窦状隙髓系细胞富集及频繁缺氧或坏死肿瘤区域为特征。因此，NETs-Notch2-CD73轴不应被认为在所有癌症中均匀运作，其活性可能取决于组织特异性炎症基调、中性粒细胞丰度、基质结构和Notch受体及CD73的基线表达。综合来看，这些研究将CD73-腺苷轴定位为原型酶促代谢免疫检查点。它与乳酸中心抑制不同，在于腺苷通过明确的细胞外酶级联反应生成并通过特定嘌呤能受体发挥作用。然而，两条通路汇聚于类似结果：抑制细胞毒性免疫并强化调节性或髓系主导免疫状态。肝内胆管癌研究证明CD73靶向可限制肿瘤进展并增强抗PD-1疗效，而肝细胞癌NET研究表明炎症性中性粒细胞结构可放大CD73依赖性免疫逃逸。这些发现支持一个模型，其中酶促代谢物产生、基质-炎症相互作用和经典检查点耐药紧密相连。在此框架中，CD73不仅是代谢酶，而是将细胞外核苷酸应激转化为腺苷介导的免疫治疗耐药的功能性免疫检查点。

**4 Tryptophan metabolism as a networked metabolite-sensing checkpoint**
色氨酸代谢是肿瘤免疫逃逸中最早且最深入研究的代谢通路之一。在经典模型中，肿瘤细胞、抗原呈递细胞或基质细胞上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、IDO2或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），导致局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸及其他下游代谢物积累。这些变化可通过两种相互关联的机制抑制抗肿瘤免疫：色氨酸耗竭激活效应T细胞中的营养应激反应，限制增殖和细胞因子产生；犬尿氨酸及相关代谢物激活免疫调节信号通路，特别是芳烃受体（AhR），可促进调节性T细胞分化、损害细胞毒性T细胞功能并支持耐受性髓系状态。因此，色氨酸-犬尿氨酸通路长期被视为原型代谢免疫检查点。然而，靶向该通路的临床尝试表明色氨酸代谢比单一IDO1中心轴更为复杂。某些IDO1抑制剂组合的有限成功提示免疫逃逸可能不仅依赖一种酶或一种下游代谢物，肿瘤可能使用多种色氨酸代谢分支、替代酶、补偿性通路和非经典免疫检查点来维持免疫抑制。近期研究因此将领域从IDO1抑制的狭窄焦点转向更广阔的色氨酸源性代谢网络视角。在此更新框架中，犬尿氨酸、吲哚衍生物、血清素相关代谢物及其下游免疫传感器可能协同塑造肿瘤免疫和免疫检查点阻断耐药。

**4.1 Kynurenine connects tumor metabolism with Siglec-15-mediated immune escape**
一个特别重要的进展是犬尿氨酸代谢与非经典免疫检查点分子之间的联系。传统上，犬尿氨酸主要与AhR激活相关讨论，尽管这仍然高度相关，但新证据表明犬尿氨酸也可能与额外免疫调节通路相互作用。在头颈部鳞状细胞癌中，代谢谱分析鉴定了一个新的犬尿氨酸/Siglec-15轴，有助于免疫逃逸。该研究将肿瘤代谢状态与非PD-1免疫检查点通路联系起来。Siglec-15作为免疫抑制分子，可能在PD-L1低表达或对PD-1/PD-L1阻断耐药的肿瘤中运作。通过将犬尿氨酸代谢与Siglec-15相关免疫逃逸连接，该工作表明色氨酸源性代谢物可能与经典IDO1-AhR模型之外的替代检查点通路协作。该发现的概念意义重大：在许多肿瘤中，对PD-1阻断的耐药不能仅由T细胞缺失或PD-L1表达缺乏解释，替代性抑制回路可能占主导。犬尿氨酸/Siglec-15轴提供了肿瘤代谢强化非经典免疫检查点活性的一种可能机制。在此背景下，犬尿氨酸不仅是一种可溶性免疫抑制代谢物，而且是更广泛检查点生态系统的一部分。它可能有助于建立肿瘤微环境，即使PD-1/PD-L1信号被治疗性阻断，T细胞活化仍受限。该机制也突出了代谢谱分析用于发现免疫逃逸通路的价值：该研究并非从已知免疫受体出发，而是利用头颈部鳞状细胞癌的代谢景观来鉴定免疫调控轴。这种方法与代谢免疫检查点的概念一致：肿瘤源性代谢物可揭示从经典免疫标志物分析中不明显的隐藏免疫抑制程序。治疗上，犬尿氨酸/Siglec-15轴提示多种可能性：具有高犬尿氨酸代谢和Siglec-15相关免疫抑制的肿瘤可能需要超越PD-1/PD-L1阻断的策略。潜在方法包括靶向上游色氨酸代谢酶、干扰犬尿氨酸信号、阻断Siglec-15或联合代谢干预与替代检查点阻断。尽管这些策略仍需更多临床验证，关键信息是色氨酸代谢可能定义免疫逃逸状态，这些状态仅通过经典ICB不完全可逆。然而，犬尿氨酸/Siglec-15轴目前应被解释为新出现的、背景依赖性机制，而非普遍确立的色氨酸检查点。大多数现有证据来自头颈部鳞状细胞癌，该轴是否在其他肿瘤类型、治疗背景或免疫微环境状态下类似运作尚不清楚。此外，IDO1抑制的临床经验不一致：例如，III期ECHO-301/KEYNOTE-252试验显示，在晚期黑色素瘤中，epacadostat联合pembrolizumab与单独pembrolizumab相比未改善无进展生存期或总生存期。这些发现表明，不能通过假设线性IDO1-犬尿氨酸-T细胞抑制模型来有效靶向色氨酸代谢。未来研究应阐明Siglec-15相关犬尿氨酸信号是否鉴定出不同的肿瘤亚群，以及该机制是否在独立队列和功能模型中可重复。

**4.2 Reprogramming tryptophan metabolism can restore ICB response**
另一个重要进展是认识到色氨酸代谢可通过药理学重编程恢复对免疫治疗的敏感性。早期策略高度集中于直接IDO1抑制，但色氨酸代谢网络包含多个相互连接的分支，包括犬尿氨酸、吲哚和血清素通路。这些分支可能对肿瘤细胞、免疫细胞、微生物相互作用和全身炎症基调具有不同但重叠的影响。因此，有效治疗干预可能需要更广泛的色氨酸代谢重塑，而非单一酶节点抑制。一项卵巢癌研究支持此观点：阿米替林据报道通过同时抑制色氨酸代谢的犬尿氨酸/吲哚和血清素分支，恢复ICB应答。该发现重要原因有二：首先，它提供了色氨酸源性代谢程序可主动限制ICB疗效的实验证据；其次，表明一种药物再利用制剂可重塑多个色氨酸代谢分支并改善免疫检查点阻断应答。这推动领域从简单的“IDO1抑制加抗PD-1”模型转向更基于网络的代谢免疫治疗方法。卵巢癌背景也有意义：卵巢癌常以免疫抑制性肿瘤微环境、频繁T细胞功能障碍、抑制性髓系和基质区室以及许多临床背景下对ICB相对中等应答为特征。如果色氨酸源性代谢物有助于这种抑制状态，则代谢重编程可能有助于将免疫耐药肿瘤转化为更免疫治疗-responsive状态。通过靶向犬尿氨酸/吲哚和血清素分支，阿米替林可能同时减少多层代谢免疫抑制。该研究也提出了更广泛的转化观点：代谢免疫检查点可能通过系统水平调节而非单一靶点阻断更有效地被靶向。肿瘤可通过增加替代代谢分支或使用平行免疫抑制回路来补偿一条通路的抑制。因此，在仔细评估特异性、毒性和免疫后果的前提下，影响多种相关代谢输出的药物再利用或联合策略可能具有价值。在这方面，阿米替林研究提供了一个有用示例，说明现有药物如何被重新定位以调节肿瘤代谢并改善ICB疗效。综合来看，这些发现表明色氨酸源性代谢物仍然是代谢免疫检查点生物学的核心，但领域正在超越传统IDO1中心模型。头颈部鳞状细胞癌中的犬尿氨酸/Siglec-15轴证明色氨酸代谢物可与非经典免疫检查点协作，并可能解释PD-1/PD-L1分析未捕获的耐药状态。卵巢癌研究进一步表明更广泛的犬尿氨酸/吲哚和血清素分支重编程可恢复ICB应答。因此，色氨酸代谢不应被视为单一线性通路，而是一个灵活的免疫调节网络。理解该网络可能揭示新的生物标志物、替代检查点靶点和克服免疫治疗耐药的合理组合。

**5 UDP-driven macrophage crosstalk as an emerging myeloid-education checkpoint**
尽管乳酸、腺苷和色氨酸源性代谢物代表了最知名的代谢免疫检查点，代谢物介导免疫调节的格局正在迅速扩展。一个特别新兴的领域是核苷酸代谢。传统上，核苷酸代谢主要被视为支持DNA复制、RNA合成、肿瘤增殖和基因毒性应激后修复的生物合成程序。然而，近期证据表明核苷酸代谢不仅服务于肿瘤固有生物合成需求，还能产生细胞外或旁分泌代谢信号，重塑免疫细胞行为，尤其在髓系富集肿瘤微环境中。该概念很重要，因为许多免疫治疗耐药肿瘤不仅由功能障碍T细胞主导，还由抑制性巨噬细胞、单核细胞和其他髓系群体主导。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可抑制细胞毒性T细胞活性、减少抗原呈递、促进血管生成、重塑细胞外基质并支持肿瘤侵袭。在许多肿瘤类型中，高TAM浸润与免疫检查点阻断应答差相关。因此，鉴定维持TAM介导免疫抑制的代谢信号对于理解为何某些肿瘤即使T细胞存在仍对PD-1/PD-L1阻断耐药至关重要。Scolaro等人近期在Nature Cancer上发表的研究扩展了代谢免疫检查点的格局，表明癌细胞核苷酸代谢驱动UDP介导的与巨噬细胞的串扰，促进免疫抑制和免疫治疗耐药。该研究与本综述高度相关，因为它引入了核苷酸源性代谢物作为肿瘤-免疫通信的活跃调节因子。关键概念进展是UDP相关信号可作为肿瘤-巨噬细胞串扰的介质。在此模型中，癌细胞中增强的核苷酸代谢导致UDP相关细胞外信号的释放或积累，这些信号被巨噬细胞感知并促进免疫抑制状态。结果，巨噬细胞成为治疗耐药的积极参与者而非被动旁观者，帮助建立限制有效抗肿瘤免疫并降低免疫检查点阻断疗效的肿瘤微环境。这使核苷酸源性代谢物归入代谢免疫检查点的更广泛类别。该机制与更熟悉的乳酸和腺苷通路在几个方面不同：乳酸主要反映糖酵解溢流，可通过酸化、受体介导信号传导和乳酰化发挥作用；腺苷通过CD39和CD73的胞