《Frontiers in Immunology》：Baseline systemic immune-inflammation index and a novel FLIPI-SII model predict POD24 and long-term survival in grade 1–3a follicular lymphoma
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滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）表现出显著的临床异质性，治疗24个月内疾病进展（Progression of Disease within 24 months, POD24）是一个关键的不良临床终点。传统预后模型主要依赖肿瘤相关参
滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）表现出显著的临床异质性，治疗24个月内疾病进展（Progression of Disease within 24 months, POD24）是一个关键的不良临床终点。传统预后模型主要依赖肿瘤相关参数，忽视系统性免疫炎症状态。新建立的FLIPI24指数强调外周血标志物但缺乏免疫相关指标。研究人员探讨了基线系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-inflammation Index, SII）的预后价值，并构建了新型FLIPI-SII模型以改进1–3a级FL患者的风险分层。共628例患者用于模型训练/内部验证，187例R-CHOP治疗患者用于外部验证。高SII（>580）与较差的总体生存（OS）和无进展生存（PFS）显著相关，且在多变量回归中被确定为独立预后危险因素。SII的预测效力在接受利妥昔单抗为基础免疫化疗的患者中保持稳定。研究人员进一步构建了含6项的FLIPI-SII评分系统，将患者分为四个不同风险亚组，对POD24具有强大预测性能。该模型在内部队列有效预测PFS和OS，并在两个外部中心验证。FLIPI-SII模型的C-index高于常规FLIPI、FLIPI2和PRIMPI。综上，基线SII是1–3a级FL稳定、无创、独立的预后生物标志物。新开发的FLIPI-SII模型大幅改善POD24和长期生存的预测，为个体化临床风险评估提供可靠的免疫相关工具。
研究背景与立项依据
滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）约占全球非霍奇金淋巴瘤的20%，是一种惰性但不可治愈的造血系统恶性肿瘤，临床异质性显著。近二十年来以利妥昔单抗（rituximab）为基础的免疫化疗广泛应用，改善了长期生存，但约20%患者在一线治疗后24个月内出现早期进展，即POD24，其与组织学转化和早期死亡密切相关。现有主流预后评分（FLIPI、FLIPI2、PRIMPI）主要纳入年龄、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）等反映肿瘤负荷的指标，未整合宿主免疫与炎症状态；而1–3a级FL进展缓慢，受慢性低度免疫炎症失调主导。新提出的FLIPI24虽关注外周血常规参数，但未采用免疫综合比值。系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-inflammation Index, SII）由血小板×中性粒细胞/淋巴细胞计数构成，可客观反映促瘤炎症与抗肿瘤免疫监视的平衡。研究人员在天津医科大学肿瘤医院2006–2020年连续入组的1–3a级FL回顾性队列中，旨在确定SII最佳截值、验证其独立预后价值、探索其在利妥昔单抗亚组的效力，并构建FLIPI-SII整合模型以优化POD24与长期生存分层。论文发表于《Frontiers in Immunology》。
主要关键技术方法
研究人员采用回顾性观察设计，从单中心初筛926例FL中严格纳入628例CD20阳性1–3a级FL（训练431/内部验证197），另设两家中心187例R-CHOP治疗的独立外部验证队列。SII截值经R包survminer的surv_cutpoint最大选择秩统计法确定（原始581.2取整580）。FLIPI-SII由5项传统FLIPI指标加SII状态构成6项评分。生存分析采用Kaplan–Meier法与log-rank检验；独立预后因素经单/多变量Cox比例风险模型筛选；模型区分度用Harrell’s C-index与时间依赖ROC；增量价值用净重新分类改善（Net Reclassification Improvement, NRI）和综合判别改善（Integrated Discrimination Improvement, IDI）在3/5年评估；所有分析由SPSS 26.0与R 4.4.1完成，双侧P<0.05为显著。
研究结果
3.1 基线特征：训练与内/外部验证队列年龄、性别、分期、FLIPI分布均衡（P>0.05），中位随访38个月，75.3%接受利妥昔单抗一线治疗。
3.2 最佳SII截值：SII右偏分布，最大选择秩统计确定581.2，取整580；高于此值HR随截值上升而增加。
3.3 SII预后意义：训练队列高SII（>580）OS（P=0.015）与PFS（P=0.028）均劣于低SII；内部验证队列同样显著（OS P=0.047，PFS P=0.049）。
3.4 独立预后价值：多变量Cox中高SII仍为OS（HR=2.79，95%CI 1.55–5.02，P<0.001）与PFS（HR=1.61，95%CI 1.17–2.21，P=0.004）独立危险因素。
3.5 利妥昔单抗亚组：473例免疫化疗患者中高SII仍预示更差OS（P=0.006）与PFS（P=0.021），证实现代免疫治疗下SII稳定有效。
3.6 FLIPI-SII风险分层：6项评分分4亚组（L0、L1–2、L3–4、L5–6），高阶组OS（P<0.0001）与PFS（P=0.00014）显著更短；列线图支持SII作为1分不良因子嵌入原FLIPI框架。
3.7 POD24预测：单SII不能独立预测POD24（P=0.135），但FLIPI-SII模型中POD24发生率从L0组6.0%阶梯升至L5–6组29.0%（P=0.011），各FLIPI成分与SII无显著交互。
3.8 模型性能比较：时间依赖ROC中FLIPI-SII的OS AUC峰值0.737（5年），PFS AUC 0.607–0.646；C-index上OS 0.696、PFS 0.594，均高于FLIPI/FLIPI2/PRIMPI；对比FLIPI预测OS的3年NRI=0.245（P=0.034）、IDI=0.013（P=0.028），对比PRIMPI预测PFS的3年NRI=0.183（P<0.001）、IDI=0.017（P=0.016），增量显著。
3.9 外部验证：187例R-CHOP多中心队列中FLIPI-SII高分者OS（P=0.00031）与PFS（P=0.03）显著更差，模型稳健。
3.10 对比FLIPI24：完整案子集（N=468）中FLIPI24连续模型OS C-index优于FLIPI-SII，但PFS预测3年（AUC 0.650 vs 0.620，P=0.397）与5年（0.608 vs 0.632，P=0.712）无统计学差异，FLIPI-SII具非劣效且更易床旁计算。
讨论与结论翻译
讨论指出，SII预后价值源于其反映全身免疫炎症平衡：中性粒分泌IL-6、TNF-α、MMPs促血管生成与侵袭，血小板释放PDGF、VEGF并形成物理屏障，淋巴减少削弱细胞毒T/NK监视，共同促成FL微环境免疫逃逸与耐药；该状态在利妥昔单抗（依赖ADCC/CDC）治疗中或衰减效应细胞功能。FLIPI-SII以零成本CBC参数、6分制、可床旁使用，弥补FLIPI24连续概率公式不便即时计算的短板，且PFS预测非劣，对POD24阶梯识别利于早期咨询与新药试验富集。局限为回顾性选择偏倚、R-CHOP占98.3%致化疗骨架不可分层、中位随访38月对惰性病长期OS成熟度受限。
结论：基线SII是FL患者生存的独立的预后生物标志物，FLIPI-SII联合模型改善POD24预测。将该简易无创标志物整合入常规风险分层，可推动利妥昔单抗时代个体化免疫治疗策略并改善转归。
