《Frontiers in Immunology》：Real-world treatment patterns in stage III and IV melanoma patients: insights from a global multi-center chart review study
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引言：抗PD-1（anti-programmed death-1）免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已显著改变III期和IV期黑色素瘤在辅助治疗与晚期治疗中的管理格局。本研究旨在估算接受不同治疗的III期和
引言：抗PD-1（anti-programmed death-1）免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已显著改变III期和IV期黑色素瘤在辅助治疗与晚期治疗中的管理格局。本研究旨在估算接受不同治疗的III期和IV期黑色素瘤患者比例，并描述抗PD-1治疗患者的治疗模式。
方法：研究人员在澳大利亚、法国、德国、韩国、英国和美国的22个中心开展回顾性病历审查。分析两个队列：（1）2018–2021年III/IV期黑色素瘤汇总队列；（2）2018年1月至数据收集前12个月期间在辅助或晚期治疗中接受抗PD-1治疗的患者队列。评估治疗模式。
结果：汇总队列（N=16,260）中，III期患者辅助治疗以观察/观望为主（56.8%），IV期晚期治疗以全身治疗最常见。抗PD-1队列（N=738）中，辅助治疗以抗PD-1单药为主（97.5%），晚期治疗中抗PD-1单药（63.1%）与抗PD-1联合抗CTLA-4（anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）（36.9%）均常用。随着治疗线次推移，基于抗PD-1的方案仍频繁使用，但线间流失显著。疾病进展是晚期治疗中止的主要原因。
讨论：该真实世界研究凸显抗PD-1治疗在各疾病阶段的核心作用。抗PD-1再治疗及基于抗PD-1方案的复用在线间频繁出现，反映抗PD-1进展后既定治疗选择有限。亟需为抗PD-1治疗后进展患者开发新策略。
研究背景与立项依据
既往二十年黑色素瘤治疗范式发生显著演变：2011年伊匹木单抗（ipilimumab，抗CTLA-4）获批，2014–2015年纳武利尤单抗（nivolumab）与帕博利珠单抗（pembrolizumab）等抗PD-1制剂进入晚期治疗，2015年抗PD-1联合抗CTLA-4获批，2022年纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（relatlimab，抗LAG-3）获批；辅助治疗中纳武利尤单抗（2017）与帕博利珠单抗（2018–2019）相继基于CheckMate-238与KEYNOTE-054试验改变复发风险。早期真实世界证据多来自免疫治疗前或过渡期，且对抗PD-1时代尤其是辅助治疗后进展的管理描述有限。研究人员据此在《Frontiers in Immunology》发表本多国回顾性病历审查，以刻画2018–2021年III/IV期皮肤黑色素瘤真实治疗利用与排序。
主要技术方法
研究为非负性多中心病历审查，覆盖澳、法、德、韩、英、美22家医学肿瘤或皮肤肿瘤科。设汇总队列（2018–2021年≥18岁组织确诊III/IV期患者，站点级累计数据估算治疗比例）与抗PD-1详查队列（同期启动抗PD-1且≥2周期、随访≥12个月，排除非皮肤亚型及临床试验入组者，目标约750例连续入组）。通过标准化表单采集基线、索引线（index line of therapy, LOT）方案构成、暂时/永久中断、持久性（persistence，Kaplan-Meier估计）、中止原因及至多第四线LOT序列；统计用SAS 9.4做描述性分析、卡方/t检验/Mann-Whitney U及Sankey图。
研究结果
3.1 汇总队列患者特征与治疗：16,260例中III期7,935、IV期8,325。III期87.6%在辅助场景，IV期83.7%在晚期场景。辅助场景III期以观察/观望（56.8%）、抗PD-1单药（26.0%）、BRAF靶向（9.5%）为主；晚期场景IV期以抗PD-1单药（35.4%）、抗PD-1联合（21.4%）、BRAF靶向（21.1%）为主。各国差异显著：美国辅助观察率56.4%最高，韩国晚期抗PD-1单药51.8%最高，法国BRAF靶向晚期使用23.7%最高。
3.2 抗PD-1队列特征：738例（辅助240，中位随访48.6月；晚期498，中位随访32.3月）。辅助组均值年龄61.7岁、男60.8%、白人82.3%；晚期组66.5岁、男64.5%、白人73.7%。ECOG 0–1占绝大多数。
3.3 索引LOT特征：辅助组97.5%抗PD-1单药，均值290.7天，永久中止主因计划完成（46.0%）与进展（20.5%），中位中止337天，12月持久性27.2%。晚期组63.1%单药、35.9%抗PD-1+抗CTLA-4，均值223.2天，中止主因进展（33.9%），中位94天，12月持久性21.3%。
3.4 进展前后抗黑色素瘤治疗：辅助组索引前99.2%手术，索引后至进展47.1%加全身治疗，进展后77.9%全身、42.5%放疗、37.2%手术。晚期组索引前47.8%手术、18.1%放疗，索引后至进展66.5%全身，进展后61.6%全身、42.9%放疗、20.2%手术。
3.5 有无进展者索引LOT：辅助组无进展者抗PD-1时长305.9天显著长于有进展者273.6天（p=0.005）；晚期组无进展253.6天与有进展208.5天无统计学差（p=0.194）。
3.6 连续LOT序列：辅助组二线95人中抗PD-1单药22.3%、联合70.2%（含抗CTLA-4联合43.6%、BRAF/MEK 18.1%），四线时抗PD-1单药仍36.8%。晚期组二线289人中单药48.3%、BRAF/MEK 16.0%；四线52人中单药23.1%，BRAF/MEK 15.4%，抗PD-1+抗CTLA-4 19.2%。线间可评价人数因损耗锐减。
讨论与结论翻译
本多国真实世界研究刻画III–IV期黑色素瘤辅助与晚期场景的治疗利用及排序，聚焦抗PD-1基线人群。数据确立抗PD-1跨分期核心地位，同时揭示场景特异的疗程、排序与中止差异。辅助场景以计划完成为主、晚期以进展为主；抗PD-1在后续线次复用频繁，反映抗PD-1进展后既定方案匮乏。各国观察/免疫单药/BRAF靶向比例差异源于医保、指南采纳时机与亚型流行病学（如亚洲肢端黑色素瘤偏晚期）。研究人员结论：抗PD-1在III–IV期黑色素瘤管理中具持续中心作用；进展后有效选项有限，抗PD-1再挑战普遍；亟需前瞻试验明确再治疗价值、优化排序，并为抗PD-1后进展群体开发新疗法。
