综述：前列腺癌中的免疫衰老：从衰老相关免疫功能障碍到治疗机遇

《Frontiers in Immunology》：Immunosenescence in prostate cancer: from aging-related immune dysfunction to therapeutic opportunities

　　

前列腺癌是典型的年龄相关性恶性肿瘤，越来越多的证据表明，年龄相关的免疫改变在其发生、进展及治疗应答中发挥重要作用。免疫衰老以免疫监视功能受损、效应细胞功能下降、初始T细胞库收缩及持续性低级别炎症为特征，可能促进老年患者中肿瘤许可微环境的形成。在前列腺癌中，上述改变尤为关键，因为该疾病常发生于免疫学“冷”且抑制性的肿瘤微环境中。除系统性免疫衰老外，细胞衰老及衰老相关分泌表型（SASP）可通过促进慢性炎症、基质重塑及免疫功能障碍进一步重塑局部微环境。免疫衰老、炎症衰老及衰老相关信号通路共同作用，可能推动肿瘤持续存在、免疫逃逸及治疗抵抗。因此，新兴治疗策略已超越肿瘤内在靶点，涵盖免疫治疗的优化、肿瘤微环境的重编程，以及靶向衰老细胞或SASP相关通路。深入解析衰老相关免疫功能障碍与前列腺癌生物学特性的相互作用，有助于优化患者分层，为老年前列腺癌患者制定更具个体化的治疗方案。

1 引言

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，亦是典型的年龄相关疾病，其发病率与死亡率随年龄增长显著升高。长期以来，遗传与表观遗传改变的累积被视为前列腺癌发生的核心驱动因素，但现有证据显示，年龄相关的免疫系统改变在塑造疾病发生、进展及治疗应答中具有关键作用。衰老伴随免疫能力的进行性下降，这一过程被称为免疫衰老，其特征包括免疫监视能力降低、效应细胞功能受损、初始T细胞库收缩及持续性低级别炎症。在肿瘤背景下，上述改变不仅是免疫功能下降的表现，更是一种免疫紊乱状态，可促进肿瘤持续存在、免疫逃逸及治疗抵抗。前列腺癌多见于老年男性，且常与免疫学“冷”肿瘤微环境相关，这一特征使得免疫衰老的相关性更为突出。与富含细胞毒性淋巴细胞浸润的免疫学“热”肿瘤不同，前列腺肿瘤常表现为效应T细胞活性有限、抗原呈递能力低下、髓系及调节性免疫组分增加，以及阻碍有效抗肿瘤免疫的基质屏障。衰老相关免疫功能障碍可通过减少初始T细胞多样性、削弱CD8⁺T细胞与自然杀伤细胞毒性、损害树突状细胞启动能力，以及促进慢性炎症与髓系偏倚的免疫重塑，进一步强化上述特征。因此，免疫衰老并非老年个体肿瘤的普遍背景特征，而是直接参与前列腺癌的多种特异性生物学过程，包括免疫排斥、抑制性髓系浸润、基质重塑、雄激素受体相关炎症信号通路激活、疾病持续存在及治疗应答差异。本综述系统梳理与前列腺癌密切相关的免疫衰老核心特征，探讨这些改变如何塑造前列腺肿瘤微环境及疾病进展，并重点阐述靶向衰老相关免疫功能障碍的潜在治疗机遇。

2 免疫衰老中与前列腺癌相关的核心特征

免疫衰老是一个涉及适应性免疫与固有免疫的多维度过程，其影响远超单纯的免疫功能下降。在适应性免疫系统中，衰老伴随胸腺退化，初始T细胞输出进行性减少，以及增殖能力受限的记忆T细胞与终末分化T细胞的累积。由此导致T细胞受体库多样性下降，削弱免疫系统识别与应答肿瘤相关抗原等新抗原的能力。同时，衰老T细胞常表现出耗竭样功能特征，包括细胞毒性降低、细胞因子产生受损及抑制性受体表达上调，均会削弱抗肿瘤免疫监视。此外，衰老相关免疫重塑中调节性T细胞的扩增，进一步加剧免疫抑制微环境，阻碍有效的肿瘤控制。B细胞区系同样随年龄发生改变，初始B细胞生成减少、类别转换受损及抗体应答效率下降，共同导致老年个体更广泛的免疫功能障碍。

衰老亦以与肿瘤发生高度相关的方式重塑固有免疫。尽管自然杀伤细胞数量通常维持稳定，但其清除恶性细胞的细胞毒性活性常下降。树突状细胞可出现抗原呈递缺陷、迁移能力改变及诱导有效T细胞应答的能力降低，削弱固有识别与适应性抗肿瘤免疫之间的关联。同时，巨噬细胞与中性粒细胞随年龄发生功能重编程，常表现为慢性炎症信号增强但免疫防御效能不足的表型，促进免疫抑制介质产生、吞噬功能减弱，并支持利于肿瘤生长的组织环境。因此，衰老可导致一种矛盾状态：免疫细胞长期处于慢性激活状态，但启动协调性抗肿瘤应答的能力下降。

连接上述改变的核心特征是炎症衰老，即一种以白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-1β等细胞因子水平升高为标志的慢性低级别炎症状态。这种持续性炎症环境不仅无法增强宿主保护，反而可促进基因组不稳定性、基质重塑、免疫抑制及促肿瘤信号通路激活。

在前列腺癌中，肿瘤发生与进展主要见于老年男性，上述年龄相关免疫改变尤为关键。因此，免疫衰老应被视为一种免疫失调状态，其功能下降与慢性炎症共存，共同创造利于肿瘤发生、免疫逃逸及疾病进展的条件。

在免疫衰老的诸多特征中，多个方面与前列腺癌生物学特性尤为相关。首先，初始T细胞库收缩与T细胞受体库变窄可能限制宿主对前列腺肿瘤相关抗原的识别，导致适应性免疫监视功能减弱。其次，年龄相关的树突状细胞抗原呈递功能受损可进一步降低T细胞启动效应，强化前列腺肿瘤常见的低T细胞炎性表型。第三，CD8⁺T细胞与自然杀伤细胞细胞毒性活性下降可能损害对转化前列腺上皮细胞的早期清除。第四，衰老相关调节性T细胞、髓源性抑制细胞及肿瘤相关巨噬细胞的扩增或功能偏移可促进抑制性微环境形成，支持免疫逃逸。最后，炎症衰老可提供持续的细胞因子信号来源，促进基质重塑、肿瘤细胞存活及雄激素受体相关通路激活。上述机制提示，免疫衰老或可解释前列腺癌为何常同时存在微弱的抗肿瘤免疫与持续性促肿瘤炎症。

3 衰老相关免疫功能障碍与前列腺癌进展

衰老相关免疫功能障碍可从多个层面影响前列腺癌进展，从肿瘤许可微环境的建立到有效抗肿瘤免疫监视的削弱。衰老前列腺不仅暴露于累积的分子损伤中，还处于以慢性炎症、基质重塑及免疫细胞组成改变为特征的组织环境中。这些年龄相关改变可通过促进上皮细胞不稳定性、增强促存活信号及破坏正常免疫介导的癌前细胞清除，为恶性转化创造有利条件。在此背景下，免疫衰老的重要性尤为突出，因其同时影响全身免疫与前列腺微环境中的局部免疫相互作用。

免疫衰老的主要后果之一是细胞毒性免疫细胞识别并有效清除肿瘤细胞的能力下降。CD8⁺T细胞功能随年龄增长而降低，T细胞受体多样性受限及抑制性受体表达增加，可能限制针对前列腺癌相关抗原的强效抗肿瘤应答。类似地，自然杀伤细胞细胞毒性活性下降也会削弱其对转化细胞的早期免疫控制。同时，衰老常伴随免疫抑制细胞群扩增，包括调节性T细胞、髓源性抑制细胞及肿瘤相关巨噬细胞，进一步削弱免疫监视并促进免疫逃逸。其结果可能是肿瘤细胞在免疫压力不足以清除但足以筛选更具耐药性表型的微环境中持续存在并进化。

前列腺癌常被描述为免疫学“冷”肿瘤，但这不应被解读为免疫参与的完全缺失。与之相对，免疫学“热”肿瘤通常以密集的细胞毒性T细胞浸润、高抗原呈递及对免疫检查点阻断的强应答为特征，而前列腺癌等“冷”肿瘤则表现为免疫细胞浸润稀疏或被排斥、抗原呈递有限及对免疫治疗的应答较弱。实际上，前列腺肿瘤微环境常包含数量有限、空间分布被排斥、功能耗竭或转向促肿瘤及免疫抑制角色的免疫细胞。免疫衰老可通过多种互补机制放大这一表型：年龄相关的初始T细胞丢失与T细胞受体多样性下降可能限制新的肿瘤反应性克隆生成，而树突状细胞功能受损可能削弱抗原呈递与T细胞启动。同时，CD8⁺T细胞与自然杀伤细胞细胞毒性活性下降可降低肿瘤细胞杀伤效率。此外，炎症衰老可促进抑制性髓系细胞群（包括髓源性抑制细胞与肿瘤相关巨噬细胞）的招募与激活，进一步抑制效应T细胞功能。衰老与细胞衰老相关的基质重塑也可形成物理与生化屏障，限制免疫细胞浸润。因此，在前列腺癌中，免疫衰老不仅导致免疫监视功能下降，还参与形成抑制性、低炎性及治疗抵抗的肿瘤微环境。

另一重要方面是衰老相关免疫功能障碍可影响治疗应答。免疫适能下降可能限制免疫治疗疗效，而慢性炎症与抑制性髓系细胞浸润可能削弱标准治疗诱导持久抗肿瘤免疫的能力。此外，雄激素剥夺治疗、化疗或放疗可能与衰老免疫系统发生复杂相互作用：一方面可能增强抗原释放，另一方面也可能加剧免疫耗竭或炎症失调。综上，免疫衰老并非老年前列腺癌患者的简单背景特征，而是一种活跃的生物学过程，参与塑造肿瘤发生、进展、免疫逃逸及治疗应答的差异。

4 前列腺癌中的细胞衰老、SASP与免疫重塑

除免疫衰老外，细胞衰老已成为前列腺癌生物学中另一重要的衰老相关过程。细胞衰老是指由端粒缩短、致癌信号、DNA损伤、氧化应激及抗癌治疗等多种应激因素触发的稳定细胞周期阻滞状态。虽然细胞衰老初期可通过阻止受损细胞持续增殖发挥抑瘤作用，但其长期效应更为复杂。衰老细胞仍维持代谢活性，并分泌大量炎症细胞因子、趋化因子、生长因子及蛋白酶，共同构成衰老相关分泌表型（SASP）。例如，白细胞介素-6、白细胞介素-8及基质金属蛋白酶等SASP组分已被证实可促进血管生成、重塑细胞外基质及招募免疫抑制性髓系细胞，从而在多种肿瘤类型中推动肿瘤进展与治疗抵抗。在前列腺癌中，衰老细胞不仅可来源于肿瘤细胞，还可存在于基质成纤维细胞、上皮细胞及经治疗暴露的组织中，以多种方式影响局部肿瘤微环境。

SASP是细胞衰老与免疫重塑的重要介导机制。一方面，SASP因子可招募免疫细胞并促进衰老或受损细胞的清除，提示其具有一过性抑瘤效应。另一方面，持续性SASP信号可促进慢性炎症、基质活化、细胞外基质重塑及免疫抑制细胞群的招募。白细胞介素-6、白细胞介素-8、CCL2及转化生长因子-β等细胞因子在此过程中尤为关键，因其不仅能强化促肿瘤炎症，还能削弱有效抗肿瘤免疫。在衰老宿主体内，基础炎症水平已升高，而持续的SASP产生可能进一步放大炎症衰老，加剧前列腺肿瘤微环境中的免疫功能障碍。

细胞衰老与免疫衰老的相互作用在前列腺癌中尤为重要，因大多数患者为老年人，且接受的治疗可诱导细胞衰老。雄激素剥夺治疗、放疗及化疗可能促进治疗诱导的细胞衰老，带来双重后果：一方面，诱导细胞衰老可暂时抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，治疗后衰老细胞的持续存在可能通过SASP驱动的信号转导促进复发、耐药及持续性免疫功能障碍。此外，衰老的免疫系统可能难以有效清除衰老细胞，使其累积并延长有害效应。因此，在前列腺癌中，细胞衰老不应被视为孤立过程，而是与免疫衰老、慢性炎症及微环境重塑紧密交织的进程。这些相互关联的通路共同塑造肿瘤进展，并有助于解释衰老为何深刻影响前列腺癌生物学特性与治疗应答。

5 靶向免疫衰老的治疗机遇

尽管靶向前列腺癌免疫衰老的治疗仍处于探索阶段，但不同策略的证据强度存在差异。部分观察结果（如年龄相关的T细胞功能受损、炎症信号增强及多数前列腺肿瘤的免疫学“冷”特征）已得到充分的实验与临床证据支持。相比之下，免疫年龄指导的患者分层、衰老细胞清除疗法或衰老相关分泌表型调控疗法，以及专门针对逆转衰老相关免疫功能障碍的合理联合方案，仍主要处于研究阶段。因此，下述治疗意义需结合当前验证水平解读，从已确立的生物学依据到需进一步开展临床前与临床研究的探索性策略不等。

免疫衰老作为前列腺癌进展的驱动因素，其认知的不断深入具有重要治疗意义。由于衰老相关免疫功能障碍影响抗肿瘤监视、炎症信号及治疗应答，治疗策略应超越单纯的肿瘤内在靶点，纳入免疫系统的生物学年龄考量。这在前列腺癌中尤为重要，因疾病多发于存在免疫改变的老年男性，且标准治疗可能进一步重塑免疫功能。因此，旨在改善免疫能力、缓解慢性炎症或重编程肿瘤微环境的干预措施可能为特定患者带来额外获益。

首要关注领域是免疫衰老背景下的免疫治疗优化。尽管免疫检查点抑制剂在未筛选的前列腺癌人群中疗效有限，这可能部分反映了免疫学“冷”与抑制性微环境的存在，而非完全缺乏治疗潜力。衰老相关的T细胞多样性下降、细胞毒性功能受损及抗原反应能力降低，可能限制老年患者接受检查点阻断治疗后产生持久抗肿瘤免疫的能力。因此，未来的免疫治疗策略可能需要纳入免疫年龄、炎症状态或衰老负荷等生物标志物，以识别更可能获益的患者。能够增强抗原呈递、增加T细胞浸润或减少抑制性髓系信号的联合方案，可能对克服年龄相关耐药机制尤为重要。

第二个有前景的策略是重编程前列腺肿瘤微环境。鉴于免疫衰老伴随慢性炎症及调节性T细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞等抑制性细胞群的累积，靶向这些组分可能有助于恢复有效的免疫监视。调控炎症细胞因子、抑制促肿瘤髓系细胞招募或逆转巨噬细胞极化的药物，有望减轻衰老微环境创造的许可条件。同时，促进树突状细胞功能或改善抗原呈递的疗法，可强化固有免疫与适应性免疫之间的联系，从而提高常规治疗与免疫治疗的疗效。

另一个新兴机遇是靶向细胞衰老与SASP。由于治疗诱导的细胞衰老可在短期内抑制增殖，但长期通过SASP驱动的信号转导促进慢性炎症、复发及免疫功能障碍，清除衰老细胞或减弱其分泌表型的策略受到广泛关注。衰老细胞清除剂可帮助清除持续性衰老细胞，而衰老表型调控剂则旨在抑制有害的SASP信号而不诱导细胞死亡。在前列腺癌中，这些方法与雄激素剥夺治疗、放疗或化疗联用时可能尤为具吸引力，因这些治疗易诱发治疗相关细胞衰老。通过减少衰老细胞累积的炎症与免疫抑制效应，此类干预可同时改善局部肿瘤控制与整体免疫环境。

最终，免疫衰老的治疗相关性支持以更个体化的视角管理前列腺癌。实际年龄难以完全反映患者间免疫衰老的异质性，这种差异受遗传背景、巨细胞病毒等慢性感染、合并症、生活方式因素、累积炎症暴露及既往癌症治疗的影响。潜在的生物标志物包括DNA甲基化或表观遗传时钟、端粒长度、T细胞受体多样性、初始/记忆T细胞比值、CD8⁺T细胞衰老标志物、p16^INK4a表达、循环炎症介质（如IL-6、TNF-α及CRP）及SASP相关因子。整合免疫功能、炎症负荷及细胞衰老相关标志物，将有助于更精准地进行患者分类并指导合理的联合治疗策略。深入理解免疫衰老与肿瘤生物学特性的相互作用，可为改善老年男性前列腺癌患者的预后开辟新途径。

6 讨论与未来方向

免疫衰老为理解前列腺癌与衰老的强关联性及老年患者间疾病行为的显著差异提供了重要框架。现有证据支持衰老伴随抗肿瘤监视功能下降、效应细胞功能受损、初始T细胞区室收缩、慢性低级别炎症及免疫抑制重塑增强。这些改变与前列腺癌生物学密切相关，因该疾病常见于老年男性，且常表现为免疫学“冷”且抑制性的肿瘤微环境。来自衰老免疫学、肿瘤免疫学及前列腺癌研究的证据共同表明，免疫衰老可能导致肿瘤抗原识别受损、细胞毒性免疫活性降低、抑制性髓系浸润、基质重塑及促进肿瘤持续与进展的炎症信号通路激活。

同时，该框架的多个方面尚未在前列腺癌中得到充分验证。例如，尽管免疫衰老的一般特征已较为明确，但特定免疫衰老细胞群在前列腺癌发生、转移、进展及治疗抵抗中的确切作用仍需进一步研究。同样，雄激素剥夺治疗、放疗、化疗等前列腺癌标准治疗与衰老免疫或基质微环境的相互作用仍较为复杂：在特定条件下，这些治疗可能促进抗原释放与免疫激活，但也可能诱导细胞衰老、SASP产生、免疫耗竭或慢性炎症重塑。仍需更多机制研究与前瞻性临床分析，以确定上述效应何时具有治疗获益，何时可能促进耐药或复发。

从转化医学角度看，现有证据支持实际年龄已不再是描述老年前列腺癌患者的唯一临床指标。然而，利用免疫年龄、炎症负荷或衰老相关生物标志物进行治疗选择仍是处于发展阶段的重要策略。未来研究应聚焦于鉴定稳健且具有临床实用性的免疫衰老生物标志物，阐明这些标志物与肿瘤免疫表型的关联，并确定其是否能预测患者对免疫治疗、雄激素受体靶向治疗、放疗或联合治疗的应答。

部分治疗方向颇具前景，但仍应被视为探索性策略。这些方向包括重编程衰老肿瘤微环境、增强抗原呈递、逆转抑制性髓系信号、调控炎症衰老，以及靶向细胞衰老或SASP。衰老细胞清除剂与衰老表型调控剂策略尤其引人关注，因治疗诱导的细胞衰老可能促进慢性炎症与免疫抑制；但其在前列腺癌中的临床价值仍有待确立。类似地，增强抗肿瘤免疫并限制慢性炎症与免疫抑制信号的联合治疗策略也需谨慎验证，以避免过度毒性或意外的免疫失衡。

综上，更精准地整合肿瘤免疫学与衰老生物学，有助于深化对前列腺癌机制的理解并优化治疗决策。已有充分证据显示免疫衰老可改变抗肿瘤监视与炎症重塑，而新兴假说提示靶向这些衰老相关免疫与基质改变可能改善治疗结局。区分不同证据等级对于为老年男性前列腺癌患者制定合理的、基于生物学特征的策略至关重要。