综述：靶向强直性脊柱炎中巨噬细胞介导的TGF-β/BMP信号通路：从炎症到病理性骨形成

《Frontiers in Immunology》：Targeting macrophage-mediated TGF-β/BMP signaling in ankylosing spondylitis: from inflammation to pathological bone formation

　　

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性、免疫介导的疾病，其特征在于炎症性关节炎和病理性新骨形成，最终导致脊柱融合和功能障碍。尽管靶向细胞因子如TNF-^α和IL-17A的生物制剂有效抑制炎症，但放射学进展常常持续，突出了炎症活动与结构损伤之间的关键分离。文献提示，巨噬细胞极化和TGF-^β/BMP信号轴共同构成了连接炎症与AS中异常骨形成的关键结点。此外，它详细描述了独特的附着点微环境——由生物力学应力、缺氧和独特的细胞因子环境塑造——如何通过机械炎症反馈回路驱动巨噬细胞向一系列促成骨表型分化。之后，极化的巨噬细胞反过来作为关键的细胞工程师，通过蛋白水解裂解和ECM的酸性重塑局部激活并维持TGF-^β/BMP信号。这种自我放大回路直接协调韧带插入位点的软骨内成骨，最终导致韧带骨赘形成和脊柱强直。在治疗上，这种机制理解突出了超越传统抗炎策略的疾病修饰的潜在途径。靶向巨噬细胞极化状态或破坏TGF-^β/BMP激活级联可能提供双重益处——抑制炎症和结构进展——并为AS中真正的疾病修饰疗法铺平道路。

1.1 AS的临床困境——炎症与结构损伤的分离
在强直性脊柱炎（AS）中，尽管靶向TNF-^α和IL-17A的生物制剂有效抑制临床炎症和急性期反应，但长期观察显示许多患者仍出现放射学进展，表现为韧带骨赘形成和脊柱融合。这一矛盾揭示了炎症与病理性骨形成之间的部分解耦，支持存在独立于初始炎症触发因素的平行或下游病理通路，强调了针对成骨通路进行疾病修饰干预的必要性。

1.2 AS的附着点生态位——巨噬细胞极化的熔炉
AS的附着点是一个独特的“免疫-机械”生态位，反复的机械应力导致微损伤，释放DAMPs（如HMGB1和S100蛋白），通过TLR激活巨噬细胞，启动促炎级联。同时，机械应力通过YAP/TAZ通路重编程基质细胞，释放CCL2和CTGF等因子，招募单核细胞并促进纤维化。缺氧环境通过HIF-1^α稳定化，诱导巨噬细胞向糖酵解代谢转换，增强M1样表型。此外，IL-17A、TNF-^α和IL-23等细胞因子环境驱动巨噬细胞向M1样极化，但随后通过PGE₂和GM-CSF等因子促进表型转换，为后续成骨表型奠定基础。

1.3 巨噬细胞极化——AS中促成骨表型的光谱
巨噬细胞在AS中表现出超越经典M1/M2二分的功能可塑性，采用多种促成骨表型。单细胞转录组分析揭示了在附着点炎和新骨形成部位富集的巨噬细胞亚群，共表达炎症和成骨相关基因。这些细胞包括TREM2⁺、SPP1（骨桥蛋白）⁺、CD163⁺和CD206⁺等标志物，并通过分泌TGF-β1和BMPs，以及表达整合素（如α_vβ₆、α_vβ₈）和蛋白酶（MMP-2、MMP-9、MMP-13），激活局部ECM中的潜伏TGF-β，形成促成骨信号梯度。极化过程受生物力学应力、缺氧和细胞因子网络（IL-17A、TNF-^α、TGF-β）的调控，使巨噬细胞从促炎转向病理性组织修复，最终驱动软骨内成骨，导致韧带骨赘形成和脊柱融合。

1.4 AS中TGF-β和BMP信号通路概述
TGF-β和BMP信号通路是骨骼发育和稳态的关键调节因子，在AS中发生失调。信号转导始于成熟配体与II型和I型受体（如ALK1、ALK2、ALK3、ALK5等）结合，导致R-Smads（Smad2/3或Smad1/5/8）磷酸化，与Smad4形成复合物后入核调控靶基因，包括RUNX2和SOX9。此外，非经典通路如MAPK（p38、JNK、ERK）和PI3K/Akt也参与调控。在AS中，BMP信号主要促进成骨分化，而TGF-β信号具有阶段依赖性作用，既可促进纤维化也可调节成骨。遗传变异和动物模型研究支持该轴在AS发病机制中的核心作用，巨噬细胞成为局部TGF-β和BMP的主要来源和激活者，形成自我放大生态位，驱动软骨内成骨。

1.5 巨噬细胞作为TGF-β/BMP信号转导的工程师
巨噬细胞，特别是破骨细胞，通过骨吸收产生的酸性环境（V-ATPase质子泵）激活ECM中潜伏的TGF-β，并分泌MMP-9和MMP-13等蛋白酶，裂解LAP和LTBP，释放活性TGF-β。同样，巨噬细胞可能通过蛋白酶（如MMPs和ADAMTS家族）加工BMP前体（如BMP4、BMP7），并调节BMP拮抗剂（如Noggin、Gremlin-1）的表达，从而影响BMP生物利用度。M1样巨噬细胞可能促进拮抗环境，抑制BMP驱动的成骨，而M2样巨噬细胞则降低拮抗剂表达，增强BMP信号。此外，巨噬细胞的吞噬功能有助于清除信号成分，调节微环境信号潜力。因此，巨噬细胞作为TGF-β/BMP信号的关键工程师，耦合骨吸收与形成。

1.6 TGF-β/BMP信号——AS中的成骨执行程序
在AS中，BMP-Smad1/5/8信号是驱动成骨分化的主要执行者，激活RUNX2、Osterix（SP7）、ALPL和COL1A1等成骨基因，在附着点炎和韧带骨赘部位表达上调。TGF-β-Smad2/3信号则促进纤维化基质沉积（如胶原和纤连蛋白），为软骨内骨化提供支架，并与BMP信号协同作用，通过Smad3与Smad1/5/8复合物相互作用，增强成骨转录输出。炎症因子（如TNF-^α、IL-17A）上调BMP和TGF-β及其受体在巨噬细胞和MSCs中的表达，形成自我放大的成骨回路。动物模型研究显示，抑制BMP活性（如通过Noggin或小分子抑制剂LDN-193189）可减少异位骨形成而不完全抑制炎症，证明BMP信号是成骨程序的关键执行者。

2.1 已确立和正在演变的药理学策略
AS的治疗基础包括NSAIDs，高剂量连续使用可能减缓放射学进展，尤其在COX-2抑制剂中效果显著。生物制剂如TNFi和IL-17Ai（如司库奇尤单抗）在抑制炎症方面有效，但无法完全阻止病理性骨形成。JAK抑制剂（如ivarmacitinib、托法替布）在临床试验中显示疗效，通过抑制JAK/STAT信号调控细胞因子产生。然而，现有疗法主要靶向炎症轴，对成骨程序作用有限，强调需要同时调节免疫微环境和直接抑制成骨驱动因子的新策略，以解决结构进展的持续性问题。

2.2 巨噬细胞极化——交叉点的中心调节因子
巨噬细胞极化状态是连接炎症与骨形成的关键调节节点。在AS中，TGF-β是M2样巨噬细胞的强诱导剂，这些巨噬细胞进一步产生TGF-β和BMPs，形成自我强化的促纤维化和促成骨反馈回路。因此，靶向巨噬细胞极化可能是阻断炎症与结构进展之间联系的有效策略，通过调节M1/M2平衡或直接抑制促成骨巨噬细胞亚群，有望同时抑制炎症和病理性骨形成。

2.3 靶向巨噬细胞-TGF-β/BMP轴的新兴生物制剂
新兴治疗策略旨在直接拆解巨噬细胞与TGF-β/BMP信号之间的自我放大回路。BMP配体抑制剂（如重组Noggin、小分子ALK2/3抑制剂LDN-193189）在临床前模型中减少韧带骨赘形成，通过阻断BMP-Smad1/5/8通路。整合素α_vβ₆/α_vβ₈抑制剂通过阻断细胞张力依赖的潜伏TGF-β激活，限制活性TGF-β的生物利用度，但目前在AS中仍处于临床前阶段。双特异性药物同时重编程巨噬细胞（如通过IL-4/IL-13受体）和抑制成骨信号是概念上吸引人的方向，但尚未进入AS临床前开发。系统抑制TGF-β可能带来心血管炎症和伤口愈合受损等毒性，需要局部或条件性靶向（如纳米颗粒递送）。BMP抑制剂在临床前模型中显示较好安全性，但长期影响仍需评估。

3. 未来展望与挑战
空间多组学技术（如单细胞RNA测序、空间转录组学、成像质谱流式）有望阐明巨噬细胞亚群与成骨前体细胞在AS病变中的相互作用，精确鉴定不同疾病阶段驱动韧带骨赘形成的促成骨亚群。巨噬细胞极化状态可作为分子分型基础，指导精准治疗：例如，M1样优势患者可能对JAK抑制剂反应好，而TGF-β/BMP驱动型患者可能受益于BMP抑制剂或整合素α_vβ抑制剂。需要研究机械力对巨噬细胞行为的影响，包括Piezo1离子通道和Wnt/β-catenin等通路。此外，肠道菌群与AS的关联、性别差异（女性患者通常诊断延迟且可能表现出不同的炎症和骨形成模式）也需进一步研究。最终，需要选择性抑制病理性骨形成而保留生理性骨再生，这要求靶向药物递送系统和识别AS特有的药理学靶点。

4. 结论
巨噬细胞来源的TGF-β/BMP信号轴是AS病理生理学中的关键分子交叉点，机械性连接炎症驱动的附着点炎与病理性软骨内成骨，最终导致脊柱融合。巨噬细胞的固有可塑性和在机械炎症附着点生态位中的战略定位使其能够将生物力学应力、缺氧和细胞因子信号转化为持续的成骨输出。这一自我放大回路——其中极化的巨噬细胞同时产生和激活TGF-β/BMP配体——解释了