《Frontiers in Neurology》：Neutrophil-to-albumin ratio as a predictor of sepsis-associated encephalopathy in patients with rheumatoid arthritis: an exploratory machine learning study
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背景与目的：类风湿关节炎（RA）患者发生脓毒症及其神经系统并发症的风险升高，其中以脓毒症相关性脑病（SAE）最为重要。但该人群SAE的早期识别仍较困难。为此，研究人员拟构建并验证一个纳入中性粒细胞-白蛋白比值（NAR）的预测模型，用于评估合并脓毒症的RA患者发
背景与目的：类风湿关节炎（RA）患者发生脓毒症及其神经系统并发症的风险升高，其中以脓毒症相关性脑病（SAE）最为重要。但该人群SAE的早期识别仍较困难。为此，研究人员拟构建并验证一个纳入中性粒细胞-白蛋白比值（NAR）的预测模型，用于评估合并脓毒症的RA患者发生SAE的风险。
方法：这是一项回顾性多中心队列研究。研究纳入两家中心89例RA合并脓毒症患者作为建模队列，并纳入另一家中心37例患者作为独立外部验证队列。建模队列患者分为SAE组和非SAE组。研究人员采用LASSO、随机森林（RF）和极端梯度提升（XGBoost）3种机器学习算法进行特征筛选，并以受试者工作特征曲线下面积（AUC）确定最优模型。模型性能通过Bootstrap重采样、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估；最终的XGBoost模型在外部验证队列中进一步检验。研究人员还开发了基于网页的动态预测工具，并采用Kaplan–Meier分析和Cox回归评估28天生存情况。
结果：23.6%的患者发生SAE，且其28天病死率显著高于非SAE患者（61.9% vs. 33.8%，p=0.04）。研究识别出6个一致性预测因子：SOFA评分、降钙素原（PCT）、血小板计数（PLT）、住院时间（LOS）、NAR和年龄。XGBoost模型在建模队列中的Bootstrap校正AUC为0.859（95% CI：0.751–0.946）；在独立外部验证队列中的AUC为0.849（95% CI：0.674–1.000）。SHAP分析显示，SOFA、PCT、LOS、年龄和NAR升高均增加SAE风险，而PLT升高具有保护作用。Kaplan–Meier分析显示高NAR组28天生存率更低（p=0.023）；Cox回归提示NAR升高与死亡风险增加相关（HR=2.178，95% CI：1.095–4.332）。
结论：纳入NAR的XGBoost模型可为RA合并脓毒症患者的SAE早期预测提供较稳健且可解释的工具，具有床旁风险分层应用潜力。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以持续性免疫失衡和慢性炎症为特征的系统性自身免疫病。该病患者因免疫功能紊乱及长期使用糖皮质激素和生物制剂等免疫抑制治疗，发生重症感染和脓毒症的风险明显升高。与此同时，RA患者一旦发生感染，病情更易进展为复杂和重症过程。脓毒症是RA患者重要且危及生命的并发症，而脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy, SAE）与更高死亡率及不良结局密切相关。由于RA患者兼具免疫紊乱、系统炎症和机体储备不足等特点，可能构成脓毒症不良结局的高危亚群，但该人群SAE风险分层研究仍较少。
现有研究主要聚焦RA与脓毒症发生及短期死亡的关系，而对RA患者脓毒症神经并发症的证据仍不足。SAE早期识别困难，原因在于其临床表现缺乏特异性，且缺少可靠生物标志物。传统严重程度评分如序贯器官衰竭评估（SOFA）主要适用于一般脓毒症人群，未必能充分反映RA患者特有的炎症和免疫特征。因此，亟需简单、易获取的指标改善早期风险分层。中性粒细胞-白蛋白比值（NAR）整合了系统性炎症和营养/生理储备状态，已被认为是危重患者有前景的预后指标，但其对RA合并脓毒症患者SAE及短期结局的预测价值尚不清楚。
研究人员基于两中心建模队列并在第三中心独立验证队列中开展回顾性多中心研究，构建纳入NAR及常规临床实验室参数的SAE预测模型，以期提高这一高危人群的早期风险识别能力，并为临床决策提供支持。研究结果表明，SAE在RA合并脓毒症患者中并不少见，且显著增加28天死亡风险。基于6个一致性预测因子建立的XGBoost模型具有较好的区分度、校准度和临床净获益；其中NAR不仅可用于SAE预测，也与28天死亡风险升高相关。其重要意义在于，为RA合并脓毒症患者提供了一个可床旁应用、可解释的早期SAE风险评估工具。
研究人员采用的主要技术方法包括：回顾性多中心队列设计（含两中心建模队列与第三中心外部验证队列）、缺失值多重插补（k近邻与随机森林插补）、机器学习特征筛选（LASSO、随机森林、XGBoost）、模型验证（重复五折交叉验证、Bootstrap、外部验证）、模型解释（SHAP）以及生存分析（Kaplan–Meier、Cox回归）和临床效用评估（校准曲线、DCA）。外部验证队列仅收集最终XGBoost模型所需的6个变量：年龄、NAR、SOFA、PCT、PLT和LOS。
研究结果部分如下：
3.1 Patients enrolled in the study
共纳入89例RA合并脓毒症患者，其中21例（23.6%）发生SAE。与非SAE组相比，SAE组PLT和ALB更低，而PCT、D-dimer、SOFA和APACHE II评分更高；NAR×10也显著升高。SAE组28天死亡率更高，提示SAE与更差预后相关。
3.2 Machine learning-based feature selection for SAE prediction
LASSO、随机森林和XGBoost均显示较好的预测性能。三种算法一致保留的6个变量为SOFA、PCT、PLT、LOS、NAR和年龄，说明这些因素最能反映SAE风险。NAR虽然相对重要性低于SOFA，但在三种模型中均稳定入选，体现出较强鲁棒性。
3.3 Construction and validation of the integrated prediction model
最终选择XGBoost构建整合模型。该模型在建模队列中Bootstrap校正AUC为0.859，校准曲线显示预测值与实际值一致性良好，DCA提示具有较好的临床净获益。加入NAR后，模型区分度略有提高，并改善了风险重分类。完整病例敏感性分析结果与主分析一致。与同变量的logistic回归相比，XGBoost性能相近但整体分类表现略优。外部验证队列中AUC为0.849，显示模型具有一定泛化能力。
3.4 Interpretation of machine learning models using SHAP analyses
SHAP分析显示，SOFA、PCT、LOS、年龄和NAR升高与SAE风险上升相关，而PLT升高与风险下降相关。其中SOFA和PCT贡献最大，NAR虽贡献较小但始终呈正向风险关联，说明其在模型中具有稳定预测意义。
3.5 Development of a web-based clinical prediction tool
研究人员进一步将最终XGBoost模型开发为网页动态预测工具，可输入年龄、NAR、SOFA、PCT、PLT和LOS后实时获得个体化SAE风险估计，便于床旁应用。
3.6 Correlation analysis and 28-day survival analysis
相关性分析显示，在非SAE组和总体队列中，PLT与PCT负相关，PCT与年龄正相关，NAR与SOFA正相关；而在SAE组中，这些相关结构明显减弱。生存分析显示，高NAR组28天生存率更低；Cox回归提示NAR升高与28天死亡风险增加相关，即使校正年龄、性别和SOFA后仍然成立。
讨论部分表明，这是首个专门聚焦RA患者SAE的真实世界研究。研究人员发现，RA合并脓毒症患者中SAE发生率为23.6%，且其28天死亡率高达61.9%，明显高于非SAE患者，也高于既往SAE队列报道。作者认为，RA的慢性免疫失衡、长期炎症负担、年龄增长、合并症以及免疫抑制治疗，可能共同削弱机体耐受脓毒症炎症损伤的能力，从而促进脑功能障碍及不良结局。临床上，RA患者出现谵妄、意识波动或轻微认知改变时，可能被误认为代谢性脑病、镇静药物影响或基础疾病表现，因此简单、快速、可解释的预测工具具有现实价值。
NAR的生物学意义在于同时反映中性粒细胞介导的炎症活化与白蛋白降低所提示的生理储备下降。研究人员指出，RA本身存在中性粒细胞异常活化和低白蛋白血症，脓毒症则进一步加重炎症、氧化应激、内皮功能障碍及微循环损害，最终可能促发血脑屏障破坏和神经炎症。NAR因此可视为炎症负荷与机体脆弱性的一体化指标。研究还显示，高NAR与短期死亡增加相关，提示其不仅可用于SAE预测，也可用于预后判断。
总体而言，研究人员建立的NAR整合XGBoost模型兼具区分度、校准度、可解释性和临床可用性。该研究为RA合并脓毒症患者SAE的早期识别提供了新的风险分层工具，也提示NAR可作为常规预后评估的重要组成部分。作者在结论中指出，未来仍需前瞻性、多中心、大样本研究进一步验证其稳健性和普适性，并阐明中性粒细胞活化、营养状态与脓毒症相关脑功能障碍之间的机制联系。
