《Frontiers in Immunology》：Pre-treatment IFN-γ levels are associated with chronic progression in patients with brucellosis: a retrospective study
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背景：慢性布鲁氏菌病可能导致持续性症状和多系统并发症，但目前仍缺乏用于识别慢性进展高风险患者的客观标志物。本研究探讨了治疗前干扰素-γ（IFN-γ）水平与布鲁氏菌病慢性进展之间的关联。方法：这项单中心回顾性研究纳入了2021年1月至2025年6月期间在宁夏医科
背景：慢性布鲁氏菌病可能导致持续性症状和多系统并发症，但目前仍缺乏用于识别慢性进展高风险患者的客观标志物。本研究探讨了治疗前干扰素-γ（IFN-γ）水平与布鲁氏菌病慢性进展之间的关联。方法：这项单中心回顾性研究纳入了2021年1月至2025年6月期间在宁夏医科大学总医院确诊为布鲁氏菌病的患者。主要结局是进展为慢性布鲁氏菌病。采用逻辑回归评估治疗前IFN-γ水平与慢性进展风险之间的关联。进行了限制性立方样条（RCS）分析和亚组分析，以检验剂量-反应关系及研究结果的稳健性。通过互补的统计和特征选择方法筛选候选预测因子，并构建了一个探索性基线模型，以评估IFN-γ是否提供增量预测信息。结果：多变量逻辑回归显示，治疗前IFN-γ水平与慢性进展风险独立呈负相关。在完全调整模型中，当IFN-γ作为连续变量、基于三分位的分类变量或使用RCS分析得出的截断值作为二分类变量进行分析时，这种关联保持一致，支持了研究结果的稳健性。RCS分析显示，IFN-γ水平与慢性进展风险之间存在显著的非线性负相关关系，拐点约为13.47。亚组分析显示，这种关联在年龄、性别、接触史、职业和合并症分层中基本一致。将IFN-γ加入基线模型后，模型的区分能力有适度但具有统计学显著性的提高，AUC从0.855（95% CI：0.795–0.915）增加到0.894（95% CI：0.847–0.942；ΔAUC = 0.039；P = 0.021）。净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）也观察到改善。结论：较高的治疗前IFN-γ水平与急性布鲁氏菌病患者慢性进展风险较低独立相关。IFN-γ可能作为一种有前景的探索性生物标志物，用于布鲁氏菌病慢性进展的早期风险分层。然而，该预测模型尚未经过验证，其临床效用需要在多中心前瞻性队列中得到确认。
**布鲁氏菌病治疗前IFN-γ水平与慢性进展风险的关联研究解读**
**研究背景与目的**
布鲁氏菌病是一种由布鲁氏菌属（*Brucella*）引起的全球性人畜共患传染病，在低收入和中等收入国家持续造成沉重的公共卫生和社会经济负担。急性布鲁氏菌病通常表现为发热、出汗、骨关节疼痛及肝脾肿大，多数患者经及时规范治疗后预后良好。然而，仍有部分患者尽管接受了标准治疗，仍出现持续症状、反复发作及器官特异性并发症，最终进展为慢性布鲁氏菌病。慢性布鲁氏菌病的诊断主要依赖病程、临床表现和临床判断，缺乏可靠的实验室特异性标志物。目前，识别急性期慢性进展高风险患者的客观工具仍然缺失。干扰素-γ（IFN-γ）是Th1型细胞免疫应答中的关键细胞因子，在巨噬细胞活化、增强细胞内杀菌活性及维持感染期间的免疫稳态中发挥核心作用。既往研究多聚焦于IFN-γ的基因表达和免疫学机制，而治疗前IFN-γ水平与后续慢性进展之间关联的临床队列证据十分有限。因此，本研究旨在评估治疗前IFN-γ水平是否与急性布鲁氏菌病患者的慢性进展临床相关，并探索其是否在常规临床指标之外提供额外的预测价值。该论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**主要关键技术方法**
本研究为一项单中心回顾性研究，样本来源于2021年1月至2025年6月期间在宁夏医科大学总医院首次确诊为布鲁氏菌病的住院患者，最终纳入162例。采用逻辑回归分析评估治疗前IFN-γ水平与慢性进展风险的关联，并构建三个模型（粗模型、模型1和模型2）进行逐步调整。运用限制性立方样条（RCS）分析探索剂量-反应关系，并采用亚组分析评估关联的稳健性。通过互补的统计和特征选择方法（包括单变量逻辑回归、LASSO回归、Boruta算法和递归特征消除RFE）筛选候选预测因子，并基于此构建一个简约的基线比较模型，用于评估IFN-γ的增量预测信息。模型区分度通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）进行评价。
**研究结果**
**基线特征**：在162例患者中，35例（21.60%）进展为慢性布鲁氏菌病。慢性进展组患者的治疗前IFN-γ水平显著低于未进展组（中位数6.20 pg/mL vs. 20.05 pg/mL，P < 0.001）。此外，两组在血清白蛋白（ALB）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血清铁蛋白（SF）、CRP与白蛋白比值（CAR）、预后营养指数（PNI）和CALLY指数方面也存在显著差异（所有P < 0.05）。
**IFN-γ与布鲁氏菌病慢性进展的关联**：按治疗前IFN-γ水平三分位分层后，慢性进展发生率在T1组（≤8.44 pg/mL）、T2组（>8.44至≤28.22 pg/mL）和T3组（>28.22 pg/mL）分别为36.36%、26.42%和1.85%（P < 0.001）。RCS分析显示，IFN-γ水平与慢性进展风险之间存在显著的非线性负相关关系，拐点约为13.47 pg/mL。多变量逻辑回归中，无论将IFN-γ作为连续变量（完全调整模型OR=0.916，95% CI: 0.872–0.961，P < 0.001）、三分位分类变量（T3 vs. T1: OR=0.026，95% CI: 0.003–0.215，P < 0.001）还是以13.47为截断值的二分类变量（G2 vs. G1: OR=0.048，95% CI: 0.013–0.187，P < 0.001）进行分析，均显示与慢性进展风险独立负相关，趋势检验均显著（P for trend < 0.001）。
**亚组分析**：按年龄、性别、接触史、职业及合并症进行的亚组分析显示，IFN-γ水平与慢性进展风险之间的负向关联在所有亚组中基本一致，且未观察到显著的交互作用（所有P for interaction > 0.05）。
**基线预测模型的探索性构建**：通过整合逻辑回归结果与三种机器学习特征选择方法（LASSO回归、Boruta算法、RFE），结合共线性分析，最终保留血清铁蛋白（SF）、预后营养指数（PNI）和CALLY指数作为核心预测因子，构建了探索性基线模型。
**IFN-γ对慢性布鲁氏菌病的增量预测价值**：基线模型的AUC为0.855（95% CI: 0.795–0.915）。加入IFN-γ后，模型AUC提高至0.894（95% CI: 0.847–0.942），DeLong检验显示差异具有统计学意义（P = 0.021）。进一步分析显示，加入IFN-γ后，NRI为0.764（95% CI: 0.353–1.067，P < 0.001），IDI为0.071（95% CI: 0.023–0.143，P = 0.020），表明IFN-γ不仅改善了模型的整体区分能力，还增强了风险重分类。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究发现治疗前IFN-γ水平与急性布鲁氏菌病患者慢性进展风险独立负相关，且该关联在多种分析方式下均稳健，RCS分析揭示了非线性剂量-反应关系。这一结果具有生物学合理性：IFN-γ作为Th1免疫应答的关键效应细胞因子，通过激活巨噬细胞、增强吞噬和杀菌活性、促进抗原呈递及维持细胞免疫效应功能，在布鲁氏菌感染的早期免疫控制中发挥核心作用。较高的治疗前IFN-γ水平可能提示宿主在疾病早期已建立更有效的抗感染免疫应答，有助于限制病原体的细胞内持续存活，从而降低慢性进展风险；反之，低IFN-γ水平可能反映细胞免疫不足，导致布鲁氏菌清除不彻底，增加慢性化可能性。此外，IFN-γ在常规临床模型基础上提供了额外的预测信息，表明其可能从宿主细胞免疫应答角度提供对慢性进展风险的独特见解。研究局限性包括：单中心回顾性设计、样本量有限、IFN-γ仅测量治疗前单次值、慢性进展事件数较少可能导致预测分析稳定性不足及过拟合风险、预测模型未经过内部或外部验证等。因此，报告的性能指标可能偏乐观，临床效用需在多中心前瞻性队列中进一步确认。
**结论**：较高的治疗前IFN-γ水平与急性布鲁氏菌病患者慢性进展风险较低独立相关。探索性样本内分析提示，IFN-γ可能在选定的临床和实验室指标之外提供额外的预后信息。然而，由于结局事件数有限、数据驱动的变量选择以及缺乏正式的内外部验证，所报告的预测性能可能偏乐观。在将IFN-γ用于临床风险分层之前，需要通过适当验证的更大规模多中心前瞻性研究加以证实。
