《Frontiers in Immunology》：Natural polysaccharides as immunometabolic modulators in metabolic diseases: mechanisms and translational challenges
代谢性疾病，尤其是肥胖、2型糖尿病（T2DM）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），正日益流行，并给公共卫生系统带来不断加重的负担。这些疾病通常与胰岛素抵抗和脂质代谢异常相关，且越来越多的证据表明，免疫失衡与慢性低度炎症参与其发生发展。天然多糖是来源于植物、真菌、藻类及其他天然来源的重要生物活性成分。当前支持其对代谢性疾病有益作用的证据主要来自临床前研究，主要包括细胞实验和动物研究，而临床证据仍然有限且存在异质性。天然多糖因部分制剂在实验模型中显示出免疫调节和代谢调控活性，而被视为候选生物活性化合物并受到关注。其活性与结构特征密切相关，包括单糖组成、糖苷键类型、分子量、支链结构及化学修饰。现有临床前证据提示，天然多糖可通过调节巨噬细胞极化、抑制促炎性细胞因子产生、调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及相关信号通路，并重塑肠道微生物群-免疫轴，从而减轻代谢性炎症。这些化合物可能有助于改善代谢紊乱的多种病理特征，如胰岛素抵抗、脂质代谢异常、炎症性损伤和组织功能障碍。然而，若干挑战仍限制其转化应用，包括结构-活性关系尚不明确、制备标准不一致、生物利用度有限以及缺乏设计完善的临床试验。因此，本综述概述了天然多糖在代谢性疾病中的天然来源、结构特性、免疫调节作用及治疗前景，重点关注其在免疫调控和代谢性炎症中的参与机制。
1 Introduction
引言部分指出，肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2DM）等代谢性疾病已成为全球健康的重要负担，其共同病理特征包括胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和慢性低度炎症。论文强调，代谢应激与免疫失衡之间的串扰已被视为疾病发生发展的基础机制之一。在肝脏、脂肪组织、肠道和血管等关键代谢器官中，营养过载和肥胖可重塑局部免疫微环境，表现为巨噬细胞异常活化与极化失衡、T细胞亚群紊乱、促炎性细胞因子持续释放以及炎症信号通路过度激活。这些改变进一步损害胰岛素信号转导、促进脂质沉积并加重线粒体功能障碍。文章据此提出，代谢性疾病本质上属于免疫代谢性疾病。
随后，作者引入天然多糖作为潜在干预因子。天然多糖广泛存在于植物、真菌、藻类和其他天然材料中，兼具较低毒性、较好生物相容性和多靶点调节特征。其生物学功能受单糖组成、分子量、糖苷键类型、支化形式、三维构象和化学修饰等因素影响。文中进一步指出，部分天然多糖可与模式识别受体（PRRs）相互作用，包括Toll样受体（TLRs）、甘露糖受体（MR）、Dectin-1和补体受体，从而调节巨噬细胞、树突状细胞及肠道免疫细胞的活化、抗原呈递和细胞因子分泌。除直接影响代谢过程外，天然多糖还可能通过调控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）等信号网络，以及通过肠道菌群发酵产生短链脂肪酸，参与免疫-微生物群-代谢网络调控。最后，作者明确指出其发展仍受结构-活性关系不清、制备方法不统一、体内代谢命运不明及临床证据不足等问题制约。
2 Immune microenvironment dysregulation in metabolic diseases
本节系统综述代谢性疾病中免疫微环境失调的组织基础，指出脂肪组织、肝脏和肠道是最主要受累部位。在这些器官中，免疫稳态破坏会形成相互促进的炎症网络，驱动代谢性炎症（metaflammation）和代谢功能紊乱。
2.1 Phenotypic heterogeneity and polarization of adipose tissue macrophages
作者指出，脂肪组织巨噬细胞（ATMs）是维持脂肪组织局部炎症平衡、脂质处理、组织重塑和胰岛素敏感性的关键免疫细胞。生理状态下，ATMs以M2样表型为主，主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），并分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）等抗炎因子。肥胖状态下，脂肪细胞肥大、局部缺氧、机械应激和细胞死亡会重塑脂肪组织免疫微环境，诱导趋化因子CCL2、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，促进单核细胞募集和巨噬细胞浸润。募集的巨噬细胞常围绕死亡脂肪细胞形成冠样结构（CLS），既参与脂质清除，也构成持续炎症微环境。
功能上，肥胖相关ATMs通常高表达CD11c和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），并分泌IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎因子。这些因子可通过促进胰岛素受体底物-1（IRS-1）丝氨酸位点抑制性磷酸化、诱导细胞因子信号抑制蛋白3（SOCS3）表达等途径削弱胰岛素信号。文章还指出，传统M1/M2二分法不足以解释ATMs复杂异质性，单细胞研究揭示其包含代谢活化巨噬细胞（MMe）和Trem2阳性脂质相关巨噬细胞（LAMs）等多个亚群，这些亚群共同参与脂质处理、炎症调控和组织适应。
2.2 Dysregulation of T cells and other immune cell subsets
本小节强调，代谢性疾病中的慢性低度炎症并非仅由巨噬细胞驱动，适应性和先天性免疫细胞均参与其中。CD4
+ T细胞亚群失衡尤其关键。生理状态下，调节性T细胞（Tregs）通过IL-10和TGF-β维持免疫耐受；而在代谢应激条件下，Tregs数量或功能下降，Th1和Th17反应增强，导致干扰素-γ（IFN-γ）、TNF-α和IL-17增加，进而激活巨噬细胞、放大脂肪组织炎症并干扰胰岛素信号转导。因此，Th1/Treg和Th17/Treg失衡是连接免疫失调与代谢功能障碍的重要轴线。
文章还从免疫细胞代谢重编程角度解释T细胞分化。效应T细胞和Th17细胞更依赖有氧糖酵解，而Tregs更依赖FAO和OXPHOS；mTOR、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）、PPARγ和乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）等分子参与其代谢命运调控。除T细胞外，B细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）也参与代谢性疾病中的炎症微环境重塑，例如肝脏B细胞活化可伴随IL-6和TNF-α增加，中性粒细胞可释放活性氧（ROS）和趋化因子，树突状细胞代谢变化影响抗原呈递与T细胞活化。
2.3 Chronic inflammatory cytokine networks and metabolic interactions
作者指出，TNF-α、IL-6和IL-1β构成代谢性疾病慢性炎症网络的核心介质。这些因子在脂肪组织中削弱胰岛素反应、增强脂解并提高游离脂肪酸释放，在胰岛中损伤β细胞功能，在肝脏中与脂质沉积和纤维化反应形成正反馈。肠源性炎症信号则通过肠屏障受损和脂多糖（LPS）移位进入门静脉和体循环，进一步加重肝脏和脂肪组织炎症。总体而言，该节建立了代谢性疾病炎症网络的多器官互作框架，并为天然多糖多靶点干预提供理论基础。
3 Sources and structural characteristics of immunomodulatory polysaccharides
本节围绕天然多糖的来源分类及结构-活性关系展开，强调其免疫调节和代谢调控功能深受结构特征影响。
3.1 Sources classification
作者将天然多糖主要分为植物来源、真菌来源和海洋来源三类。植物多糖（PPS）广泛存在于茎、叶、花、果实和根中，常见单糖包括半乳糖、果糖、葡萄糖、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖、岩藻糖、甘露糖和糖醛酸。其糖苷键类型多样，生物活性涵盖免疫调节、抗氧化、抗糖尿病和肝保护等。真菌多糖以β-葡聚糖为代表，典型结构为β-(1→3)主链和β-(1→6)分支，部分具有三股螺旋构象，较易被Dectin-1等受体识别。海洋多糖则主要包括褐藻、红藻和绿藻来源的岩藻多糖、海藻酸盐等，常含硫酸基，具有抗炎、抗氧化和免疫调节特性。文中同时指出，不同来源多糖在人群研究中的疗效并不一致，提示临床转化仍存在较大差距。
3.2 Structure-activity relationship
本小节重点讨论结构-活性关系（SAR）。作者指出，多糖是高度异质性的大分子，其生物效应由分子量、单糖组成、糖苷键模式、支化程度、空间构象和化学取代基共同决定。分子量影响扩散能力、组织穿透性和与免疫细胞表面受体的相互作用；单糖组成决定其对Dectin-1、甘露糖受体、补体受体3（CR3）等的识别偏好，并影响肠道菌群发酵利用效率；糖苷键类型与支化程度则影响空间柔性、耐消化性及受体结合。适度支化可能增加受体结合位点，但过度支化也可能掩蔽关键识别区域。化学修饰如乙酰化、羧甲基化和硫酸化可改变电荷分布、水溶性和构象，进而影响生物活性。作者强调，多糖功能不能由单一结构参数解释，而应结合结构、微生物代谢、宿主免疫与代谢网络综合评估。
4 Core immunoregulatory mechanisms of natural polysaccharides
本节是全文机制论述核心，提出天然多糖主要通过模式识别受体介导识别、胞内信号通路调节、NLRP3炎性小体抑制以及肠道微生物群-免疫-代谢轴重塑来缓解代谢炎症。
4.1 Pattern recognition receptor-mediated recognition
作者认为，天然多糖作为生物反应调节剂，可被先天免疫系统相关模式识别受体（PRRs）感知，涉及Toll样受体（TLRs）、C型凝集素受体（CLRs）、甘露糖受体（MR）和补体受体（CRs）等。这些受体分布于巨噬细胞、树突状细胞和肠道免疫细胞上，可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）和Syk/CARD9等下游信号通路。然而，论文特别强调，目前许多研究对受体参与的判断主要依据受体表达变化、信号分子磷酸化或抑制剂实验，直接配体-受体结合证据仍较有限，因此不能简单将通路激活等同于直接识别。
4.2 Modulation of intracellular signaling pathways
本节指出，天然多糖可影响多个炎症与代谢相关胞内通路，其中NF-κB、MAPK和PI3K/Akt最为关键。NF-κB通路是代谢性炎症维持的重要节点，天然多糖在多种实验模型中与IκBα磷酸化降低、NF-κB p65核转位减少和炎症介质表达下降相关。MAPK家族中的ERK、JNK和p38参与炎症因子表达、应激损伤和胰岛素抵抗，其中JNK可促进IRS-1抑制性磷酸化。天然多糖可通过抑制JNK和p38过度活化减轻炎症并改善代谢组织功能。PI3K/Akt通路则连接胰岛素信号、糖脂代谢与免疫细胞生存，天然多糖可能借此改善胰岛β细胞功能、增强胰岛素敏感性并调节巨噬细胞极化。
4.3 Inhibition of NLRP3 inflammasome-mediated innate immune inflammation
作者指出，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体是代谢性疾病慢性低度炎症的重要驱动因素。其可被细胞外三磷酸腺苷（ATP）、饱和脂肪酸、晶体物质、线粒体功能障碍和ROS等代谢危险信号激活，进而促进半胱天冬酶-1（caspase-1）活化、IL-1β和IL-18成熟释放，并通过gasdermin D（GSDMD）裂解诱导细胞焦亡。天然多糖可能通过降低氧化应激、保护线粒体功能、减少NLRP3和前体细胞因子表达等多层面抑制该通路，从而缓解代谢应激组织中的先天免疫炎症。
4.4 Gut microbiota-metabolism axis
本节强调，多数天然多糖难以被宿主上消化道完全消化，进入结肠后可被肠道微生物发酵，因而成为连接微生物群与宿主代谢的重要底物。发酵产生的短链脂肪酸（SCFAs）可通过G蛋白偶联受体41（GPR41）和G蛋白偶联受体43（GPR43）以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制作用改善肠屏障完整性、促进免疫耐受并维持系统代谢稳态。胆汁酸代谢亦是该轴的重要组成部分，经法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）参与葡萄糖、脂质和胆固醇代谢调控。作者同时提醒，目前多糖调控肠道菌群的多数证据仍以相关性为主，尚需更严格的因果验证。
5 Therapeutic advances in metabolic diseases
该节按照疾病类别总结天然多糖的潜在治疗进展。
5.1 Obesity
在肥胖中，天然多糖主要与脂质代谢改善、能量消耗增加和肠道菌群重塑相关。部分多糖在动物模型中可调控PPAR信号通路、激活AMPK、抑制脂肪生成并增强脂肪酸氧化。某些研究还提示其可通过影响SGLT1和GLUT2表达减少肠道葡萄糖吸收。有限临床研究显示，枸杞多糖标准化果汁可能提高代谢率并减少腰围，但作者认为现阶段证据仍以动物研究为主，远不足以形成确定结论。
5.2 Type 2 diabetes mellitus
对于T2DM，文章指出天然多糖可能通过减轻肝脏炎症、改善胰岛素抵抗、促进抗炎性巨噬细胞极化、调节Treg扩增以及抑制TLR4/NF-κB和NLRP3炎性小体等途径发挥作用。此外，多糖还能通过IRS/PI3K/Akt、晚期糖基化终末产物-受体（AGE-RAGE）及肠道菌群-SCFAs网络改善糖脂代谢。少量临床研究显示，枸杞多糖和胡芦巴多糖可降低空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）及部分血脂指标，但仍需更大规模验证。
5.3 MASLD/MASH
在MASLD/MASH中，天然多糖主要通过调节肝脏巨噬细胞极化、抑制TLR4/NF-κB和NLRP3相关炎症通路、改善肠-肝轴稳态而发挥保护作用。文中提到，多糖可恢复肠道菌群平衡、增强肠屏障、减少LPS入血，并通过SCFAs和胆汁酸代谢改善肝脏脂质沉积。有限临床试验显示，枸杞糖肽胶囊可改善肝酶和血脂水平，且较长干预时间疗效更明显。
5.4 Atherosclerosis
在动脉粥样硬化中，天然多糖的潜在作用包括调节巨噬细胞M1样/M2样平衡、抑制炎症因子释放、减轻氧化应激、促进胆固醇外排及改善脂质谱。文中以茯苓多糖为例，说明其可抑制TLR4/NF-κB通路并降低TNF-α、IL-6、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平。部分人体研究显示燕麦β-葡聚糖、魔芋葡甘聚糖和海藻酸钠可降低总胆固醇（TC）和LDL-C，但关于斑块回缩或心血管事件减少的直接临床证据仍不足。
6 Challenges and future perspectives
作者总结认为，天然多糖临床转化面临多重障碍。首先，不同来源、提取纯化方法和保存条件导致多糖结构差异显著，缺乏统一质量控制标准，影响研究可重复性。其次，多糖口服后吸收差，其降解、发酵、转化和排泄过程复杂，体内代谢归宿及长期安全性尚不清楚。再次，当前研究多聚焦单一通路，尚缺少对免疫细胞、代谢组织和肠道菌群整体互作网络的整合认识。更重要的是，现有临床研究样本量小、干预周期短、制剂不统一，难以形成稳健循证依据。未来应结合糖组学、代谢组学、单细胞测序和人工智能辅助结构解析，强化结构表征与功能验证，并通过纳米递送、化学修饰和工程化策略提升其稳定性、靶向性和应用效率。同时，还应兼顾资源可持续开发与循环利用。
7 Conclusion
结论部分指出，天然多糖在细胞和动物实验中已显示出调节炎症细胞因子、巨噬细胞功能状态、胞内炎症信号、炎性小体活化、肠道微生物群组成及微生物代谢物生成等多方面免疫代谢调控潜力。然而，现有证据仍以临床前研究为主，临床研究有限且异质性较大，尚不能直接推断其临床疗效与普遍安全性。未来只有在多糖制剂标准化、机制验证严谨化和高质量临床试验推进的基础上，天然多糖作为免疫代谢调节剂在代谢性疾病中的临床价值才能得到真正确立。
