综述：贫血中的肠道微生物群：铁代谢、维生素合成和免疫调节的机制见解

《Frontiers in Immunology》：Gut microbiota in anemia: mechanistic insights into iron metabolism, vitamin synthesis, and immune regulation

　　

肠道微生物群（gut microbiota）作为人体内一个重要的微生态系统，在调节多种生理功能中发挥着关键作用。近期研究日益表明其与贫血（anemia）的发生和进展密切相关。本综述总结了当前关于肠道微生物群如何影响铁代谢（iron metabolism）、维生素合成（特别是维生素B₁₂，vitamin B₁₂）以及免疫调节（immune modulation）的理解，这些均是贫血发病机制中的关键因素。研究人员探讨了肠道微生物群菌群失调（dysbiosis）导致贫血发展的机制，包括营养吸收障碍和炎症反应（inflammatory responses）。此外，研究人员分析了近期研究肠道微生物群改变与不同贫血亚型（anemia subtypes）之间关系的临床研究。通过整合最新的基础和临床研究结果，本综述旨在全面概述肠道微生物群在贫血中的作用，并强调其作为新型治疗靶点（therapeutic target）的潜力。所提供的见解可指导未来以微生物群调节（microbiota modulation）作为贫血管理创新策略的研究和临床干预。

**3.1 肠道微生物群对铁吸收和利用的影响**
肠道微生物群通过调节肠道上皮细胞上的铁转运蛋白，如二价金属转运蛋白1（DMT1）和铁转运蛋白1（FPN1），影响铁吸收效率。乳酸菌属（*Lactobacillus*）等益生菌产生有机酸，改变肠道内pH值，增强非血红素铁的可溶性，促进铁摄取。菌群失调会导致致病菌过度生长，这些病原菌通过高亲和力铁获取系统竞争有限的铁资源，减少宿主可利用铁，诱发铁缺乏。动物实验和临床研究显示，高膳食铁摄入可降低有益菌（如阿克曼菌属*Akker*_mansia、双歧杆菌属*Bifidobacterium*和乳酸菌属）丰度，增加致病菌（如罗姆布茨菌属*Romboutsia*和丹毒梭菌属*Erysipelatoclostridium*），损伤肠道屏障并引发炎症，进一步抑制铁吸收。多菌种益生菌补充可增加十二指肠和肝脏铁含量，改善铁状态。在慢性肾脏病（CKD）和妊娠期贫血中，菌群多样性降低与铁代谢障碍和贫血进展相关。然而，目前关于人体中DMT1和FPN1的直接调控证据仍有局限，需更多人类干预研究明确特定菌株的作用。

**3.2 肠道微生物群与铁代谢相关信号通路**
肠道微生物群通过调节肝激素铁调素（hepcidin）影响全身铁稳态。微生物代谢产物短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸，具有抗炎特性，可抑制促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6），从而降低铁调素表达，增强铁吸收和动员。相反，菌群失调导致脂多糖（LPS）水平升高，激活炎症级联反应，上调铁调素，引起铁潴留和炎症性贫血。宿主和微生物来源的细胞外囊泡（EVs）及微生物来源的细胞外囊泡（MEVs）可携带铁结合蛋白或转运蛋白，影响铁运输和储存。MEVs通过跨细胞运输或炎症期间破坏的紧密连接穿越肠上皮屏障，向巨噬细胞、肝细胞和内皮细胞递送细菌成分，调节炎症信号和铁代谢。但直接证据仍有限。此外，膳食铁或疾病状态引起的肠道菌群改变可通过肠-肝轴影响肝脏铁积累、炎症反应和脂质代谢，进一步调控铁调素。尽管IL-6-铁调素轴是关键通路，但其他微生物代谢物、胆汁酸等也可能参与，目前关联性证据多于直接因果机制。

**3.3 肠道微生物群在缺铁性贫血中的作用**
缺铁性贫血（IDA）患者肠道菌群多样性降低，有益菌如双歧杆菌、乳酸菌和普拉梭菌（*Faecalibacterium prausnitzii*）减少，致病菌如肠杆菌科（*Enterobacteriaceae*）增加，这些改变削弱肠道屏障，促进炎症，升高铁调素，进一步限制铁吸收。孟德尔随机化和体内研究显示脱硫弧菌属（*Desulfovibrio*）、放线菌属（*Actinomyces*）和瘤胃球菌群（*Ruminococcus gnavus* group）与IDA风险存在因果关联。铁补充剂可增加肠腔铁含量，促进病原菌生长，减少产SCFAs的有益菌，引起胃肠道副作用并影响菌群恢复。益生菌和益生元干预可恢复菌群平衡，提高铁生物利用度，降低炎症。微生物代谢物如1,3-二氨基丙烷和reuterin可通过抑制缺氧诱导因子2α（HIF₂α）调节肠道铁吸收。目前对于菌群失调是缺铁的原因还是结果仍存在争议，未来需对未治疗患者进行纵向研究以建立因果关系。

**3.4 肠道微生物群合成维生素B₁₂和叶酸的能力**
某些肠道微生物具有合成维生素B₁₂（cobalamin）和叶酸（vitamin B₉）的酶系统，这些维生素是红细胞生成中DNA合成和细胞分裂的关键辅因子。双歧杆菌和乳酸菌是叶酸生产者，丙酸杆菌属（*Propionibacterium*）和某些梭菌属（*Clostridium*）参与维生素B₁₂生物合成。由于维生素B₁₂合成涉及30多个酶促反应，单一菌种难以完成，通常依赖微生物群落间的代谢交叉互养（cross-feeding）。菌群失调会减少产维生素菌的丰度，降低内源性维生素合成，导致维生素B₁₂和叶酸缺乏，进而引发巨幼细胞性贫血。然而，微生物来源的维生素对宿主营养状态的实际贡献尚不确定，因为维生素B₁₂主要在回肠末端吸收，而微生物合成多发生在结肠。

**3.5 肠道菌群失调与巨幼细胞性贫血的关系**
肠道菌群失调可影响维生素B₁₂和叶酸的吸收与代谢，导致全身缺乏和巨幼细胞性贫血。菌群失调可能损害肠黏膜屏障，改变局部微环境，阻碍维生素摄取。炎症或上皮损伤可影响内因子产生或受体功能。菌群失调可能促进竞争或降解这些维生素的细菌增殖。临床研究显示菌群改变的患者血清维生素B₁₂和叶酸水平降低，伴随血液学异常。益生菌或饮食调节可改善维生素状态和贫血症状。但目前关联性证据较多，直接因果证据仍缺乏，且胃肠道疾病、饮食习惯和药物等混杂因素影响结果解读。

**3.6 益生菌干预对维生素相关贫血的潜在治疗价值**
益生菌补充有望恢复菌群平衡，增强维生素合成和吸收。乳酸菌和双歧杆菌可增加产叶酸和维生素B₁₂的有益菌丰度，调节肠道环境促进营养摄取。动物模型显示益生菌可提高全身维生素水平并改善血液学参数。临床试验也报告了维生素状态改善和贫血症状减轻。益生菌还具有抗炎作用，修复黏膜完整性，促进维生素吸收。然而，由于菌株、剂量、疗程和患者人群的差异，临床证据尚不一致，缺乏大型随机对照试验，无法形成常规临床推荐。

**3.7 肠道微生物群调节宿主免疫系统的机制**
肠道微生物群通过调节肠道黏膜免疫反应维持免疫稳态。微生物代谢产物SCFAs（丁酸、丙酸、乙酸）作为信号分子，通过表观遗传和受体依赖途径发挥作用。丁酸和丙酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，增加*Foxp3*启动子区域的乙酰化，促进调节性T细胞（Treg）分化和扩增；同时激活G蛋白偶联受体（GPR43、GPR41、GPR109A），刺激IL-10和TGF-β产生，抑制NF-κB激活，减少IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子分泌。微生物相关分子模式（MAMPs）如LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活MyD88依赖的级联反应，导致NF-κB和MAPK通路激活，上调IL-6表达，进而通过JAK2/STAT3信号诱导铁调素，引起铁潴留和功能性缺铁。菌群失调可破坏这一平衡，导致慢性炎症和免疫失调，影响铁代谢和红细胞生成。目前免疫反应高度依赖宿主因素，具体调控红细胞生成的菌群尚不明确。

**3.8 慢性炎症与贫血的关系**
慢性炎症是贫血的重要原因，特别是炎症性贫血（AI）。炎症因子IL-6诱导肝脏产生铁调素，降解铁转运蛋白，导致铁潴留和低铁血症，限制红细胞生成。慢性炎症还抑制促红细胞生成素产生并降低红系祖细胞反应性。肠道菌群失调可加剧肠道屏障功能障碍，促进微生物产物易位，加剧全身炎症。在慢性肾脏病和癌症相关贫血中，菌群改变与炎症标志物（如C反应蛋白CRP）升高和贫血加重相关。但炎症性贫血是多因素过程，除IL-6-铁调素通路外，还包括促红细胞生成素产生受损、红细胞寿命缩短和骨髓抑制，仅关注微生物诱导的炎症可能简化发病机制。

**3.9 调节肠道微生物群以调节免疫反应并改善贫血的潜力**
益生菌、益生元、粪菌移植（FMT）和饮食调节等干预措施可恢复菌群平衡，降低全身炎症，改善营养吸收，支持红细胞生成。益生菌增强肠道屏障，抑制致病菌，促进抗炎代谢物SCFAs产生，调节免疫细胞功能和细胞因子产生。临床研究显示益生菌可增加Treg细胞群体，减少促炎细胞因子。FMT通过重建健康微生物群改善免疫相关贫血。在癌症相关贫血中，微生物组靶向疗法与化疗反应改善和炎症减轻相关。在慢性肾脏病和妊娠期贫血中，菌群靶向干预显示出减少炎症和改善血液学参数的益处。但大多数研究样本量小、干预措施异质、随访期短，缺乏标准化方案，限制了可重复性和临床推荐。目前微生物组疗法应视为辅助手段而非替代传统治疗。

**4 结论**
肠道菌群改变与贫血之间的关系是双向且依赖情境的。当前证据支持三种可能场景：菌群失调作为因果因素通过营养吸收障碍、免疫激活和代谢失调导致贫血；贫血通过改变铁可用性、炎症和宿主生理驱动菌群改变；以及双向反馈循环。因果关系最强的证据来自铁代谢相关通路（孟德尔随机化和动物模型），而维生素介导和免疫介导机制的证据多为关联性。传统口服铁补充剂可能诱导菌群失调，而新兴精准营养策略（如微囊化铁、蔗糖铁、血红素铁、菌群导向辅食联合补充）旨在提高铁生物利用度同时减少菌群破坏。未来需精确微生物组分析、患者分层和多组学整合以实现个性化干预。

**5 局限性**
本综述为叙述性而非系统性综述，可能存在选择偏倚。纳入研究在实验设计、疾病模型和患者人群方面存在异质性，限制直接可比性。尽管积累证据支持菌群失调与贫血的密切关联，但多数机制来自临床前研究，纵向临床证据有限。不能排除发表偏倚。因此需谨慎解读结论，特别是关于菌群改变与贫血发展之间的因果关系。

**6 未来方向**
未来研究应通过大规模、多中心纵向临床队列明确因果关系。整合宏基因组学、代谢组学和转录组学等多组学方法，阐明微生物群落与宿主铁代谢、免疫调节和红细胞生成通路的功能互作。进一步机制研究应聚焦微生物代谢产物（特别是SCFAs）在肾性贫血和全身炎症中的调节作用。从转化角度，益生菌、益生元、饮食调节和FMT等菌群靶向干预需更多临床验证。最终，个性化微生物组疗法可能为贫血精准治疗提供有前景的策略。