性腺与体细胞之间的组织间通讯可减轻紫外线对秀丽隐杆线虫的神经毒性

《Cell Communication and Signaling》：Gonad–soma inter-tissue communication alleviates ultraviolet-induced neurotoxicity in C. elegans

　　

摘要

生物体的基因组稳定性始终面临着内源性和外源性基因毒素的威胁，而DNA损伤反应（DDR）则是细胞用来应对此类损伤的经典自主机制。目前尚不清楚那些DDR功能存在缺陷的体细胞在压力环境下是如何维持基因组完整性的。本研究探讨了组织间通讯，尤其是来自生殖系统的通讯，是否能够协调那些修复功能有缺陷的细胞中的DNA损伤修复过程。我们以秀丽隐杆线虫为研究对象，该物种的体细胞中某些上游DDR信号传导组分会被转录抑制，我们通过行为学检测方法——如头部摆动、身体弯曲、觅食行为以及盐化学趋性试验——来研究紫外线引发的神经毒性。这些缺陷表现为多巴胺能、谷氨酸能和5-羟色胺能系统的功能异常，同时神经递质通路及全神经元突触基因的转录模式也出现差异性改变。无论是全身性的还是生殖系特异性的上游DDR信号传导缺陷（ATM/ATR），都会显著加剧紫外线引发的神经行为和转录方面的缺陷。相比之下，生殖系特异性的核苷酸切除修复（NER）机制缺失并未产生显著影响，这凸显了上游DDR在组织间信号传导中的独特作用。此外，CPR-4被确定为这种生殖腺与体细胞间信号传导的关键中介分子。生殖系的DDR激活可调控cpr-4的表达，而CPR-4的缺失则会消除紫外线引发的体细胞NER通路的转录激活，进而提高行为敏感性。我们的研究揭示了一条新的从生殖系DDR到体细胞组织的信号传导轴，这一轴对于生物体的应激耐受性至关重要，同时也提出了一种以生殖腺与体细胞信号传导为核心的新调控模型。

图表摘要

生物体的基因组稳定性始终面临着内源性和外源性基因毒素的威胁，而DNA损伤反应（DDR）则是细胞用来应对此类损伤的经典自主机制。目前尚不清楚那些DDR功能存在缺陷的体细胞在压力环境下是如何维持基因组完整性的。本研究探讨了组织间通讯，尤其是来自生殖系统的通讯，是否能够协调那些修复功能有缺陷的细胞中的DNA损伤修复过程。我们以秀丽隐杆线虫为研究对象，该物种的体细胞中某些上游DDR信号传导组分会被转录抑制，我们通过行为学检测方法——如头部摆动、身体弯曲、觅食行为以及盐化学趋性试验——来研究紫外线引发的神经毒性。这些缺陷表现为多巴胺能、谷氨酸能和5-羟色胺能系统的功能异常，同时神经递质通路及全神经元突触基因的转录模式也出现差异性改变。无论是全身性的还是生殖系特异性的上游DDR信号传导缺陷（ATM/ATR），都会显著加剧紫外线引发的神经行为和转录方面的缺陷。相比之下，生殖系特异性的核苷酸切除修复（NER）机制缺失并未产生显著影响，这凸显了上游DDR在组织间信号传导中的独特作用。此外，CPR-4被确定为这种生殖腺与体细胞间信号传导的关键中介分子。生殖系的DDR激活可调控cpr-4的表达，而CPR-4的缺失则会消除紫外线引发的体细胞NER通路的转录激活，进而提高行为敏感性。我们的研究揭示了一条新的从生殖系DDR到体细胞组织的信号传导轴，这一轴对于生物体的应激耐受性至关重要，同时也提出了一种以生殖腺与体细胞信号传导为核心的新调控模型。

图表摘要