小鼠关节损伤后TRPA1缺陷对疼痛及骨关节炎病理的年龄依赖性影响

《Arthritis Research & Therapy》：Age-dependent effects of TRPA1 deficiency on pain and osteoarthritis pathology following joint injury in mice

　　

摘要

引言

瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）是一种可通透钙离子的阳离子通道，存在于多种细胞类型中，包括支配膝关节的痛觉C纤维。它可被机械性、炎症性和氧化性刺激激活。虽然抑制TRPA1能减轻化学诱导性关节炎中的疼痛相关行为，但其在机械诱导性骨关节炎中的作用，以及这种关系如何随年龄变化，目前仍不清楚。本研究旨在验证以下假设：在小鼠中，TRPA1缺陷会以与年龄相关的方式改变关节损伤后的机械敏感性和骨关节炎病理表现。

方法

雄性C57BL/6J野生型（WT）和TRPA1缺陷型（TRPA1^?/?）小鼠在14周龄（幼年）或48周龄（成年）时接受了内侧半月板单侧破坏手术。通过冯弗雷测试每周评估7周的机械敏感性。在幼年小鼠中，使用带力传感装置的跑步轮测量步态生物力学参数，并在半月板手术前后检测其主动活动量和能量消耗情况。在受伤后8周，通过组织学分析评估软骨退变和骨赘形成情况。

结果

在幼年小鼠中，半月板手术1周和3周后，TRPA1^?/?小鼠的50%足爪撤回阈值高于WT小鼠（p?<?0.05），表明其早期机械敏感性降低。然而，TRPA1^?/?小鼠的受损内侧关节区域的软骨退变和骨赘形成更为严重（p?<?0.05），且受伤后的步态生物力学也出现改变（p?<?0.05）。在成年小鼠中，TRPA1缺陷并未显著改变骨关节炎病理表现或撤回阈值，尽管在部分受伤后时间点观察到了基因型差异的趋势。无论何种基因型，老年小鼠的机械敏感性均低于幼年小鼠。

结论

TRPA1与关节损伤后的早期机械敏感性和步态生物力学密切相关。在幼年小鼠中，TRPA1缺陷会导致步态生物力学改变以及更严重的骨关节炎发展，而在成年小鼠中则无此效应。这些研究结果表明，感觉信号传导与关节退变之间存在与年龄相关的相互作用，为针对TRPA1的关节疾病镇痛策略提供了理论依据。