母体环境对神经表观遗传编程的影响：第一部分——小鼠受孕前减重后其后代嗅球中的全表观基因组DNA甲基化特征

《Clinical Epigenetics》：Neuroepigenetic programming by the maternal environment: part A—epigenome-wide DNA methylation profile in the offspring’s olfactory bulb following preconceptional weight loss in mice

　　

摘要

背景

实验模型和流行病学数据表明，妊娠期间母体的营养状况对大脑发育具有重要影响，进而会影响认知健康。表观遗传标记，如甲基化和组蛋白修饰，很可能参与了这一调控过程，但很少有研究探讨孕前母体代谢状况的影响。我们在小鼠中发现，孕前母体体重下降会对雄性后代的代谢状况及与食物摄入相关的行为产生持久影响，表现为嗅觉敏感度降低，以及缺乏禁食引发的嗅觉驱动动机。为探究这种效应是否由嗅球中的表观遗传修饰所致，我们分析了大脑中的DNA甲基化情况，这一过程在调节小鼠早期生活环境与长期行为之间起着关键作用。

结果

通过氧化还原表示的亚硫酸氢盐测序技术，我们针对孕前体重下降的小鼠与对照组进行了5mC的检测，结果在嗅球中的111个基因中发现了11,055个差异性甲基化的胞嘧啶以及150个差异性甲基化区域。在这些差异性甲基化的胞嘧啶中，有一半属于过度甲基化。根据母体类别的不同，甲基化重组成主要影响非编码基因内区域、远端调控元件以及开放链CpG序列，而启动子区域的CpG岛则相对不易发生甲基化改变。对这些差异性甲基化区域的功能分析显示，它们涉及组蛋白激酶、能量信号传导、突触功能以及细胞分化等相关基因，这表明有针对性的甲基化变化可能同时影响表观遗传调控、新陈代谢和神经生物学功能。

结论

通过对比差异性甲基化CpG序列的单碱基分析，我们找到了新的证据，表明受孕前的母体饮食环境会引发表观遗传效应，从而显著改变成年后代大脑中的5-甲基胞嘧啶模式。后代嗅球甲基组的这种持久性重塑，可能是导致孕前体重下降的母体所生后代出现嗅觉相关行为异常的原因。