PF4通过TLR2依赖性的NF-κB激活机制诱发机械性过载引起的颞下颌关节骨关节炎

《Journal of Translational Medicine》：PF4 drives mechanical overload-induced temporomandibular joint osteoarthritis through TLR2-dependent activation of NF-κB

　　

摘要

背景

与机械过载相关的细胞因子会促进颞下颌关节骨关节炎的发病。本研究探讨了与过载相关的血小板因子4的作用。

方法

通过人类颞下颌关节骨关节炎患者的滑液蛋白质组学分析以及有限元模拟，确定了与机械负荷相关的细胞因子。研究使用了大鼠单侧前牙反咬合模型来诱导颞下颌关节软骨退化。为阐明其机制，研究人员用PF4处理大鼠原代颞下颌关节软骨细胞，并通过转录组学和功能检测进行分析。此外，还在体外应用针对经典核因子-κB通路（TPCA-1）或TLR2（C29）的特异性抑制剂，以确定信号传导途径。随后在单侧前牙反咬合模型中测试这些抑制剂的潜在治疗效果。

结果

临床样本显示，颞下颌关节骨关节炎患者的滑液中PF4水平升高，这与髁突处的机械应力存在关联。在大鼠单侧前牙反咬合模型中，机械过载同样会导致颞下颌关节中PF4水平上升，同时伴随软骨退化、合成与分解失衡以及细胞衰老。在体外实验中，PF4会抑制软骨细胞的合成相关标志物，同时上调分解相关因子及细胞衰老标志物。从机制上来看，PF4通过直接与表面TLR2结合，绕过了传统的趋化因子受体C-X-C基序趋化因子受体3，从而独特地激活经典NF-κB通路。这种PF4与TLR2的相互作用是导致NF-κB驱动的基因异常表达的必要条件。值得注意的是，这一PF4-TLR2通路还会上调B细胞CLL/淋巴瘤3基因，该基因又会通过加速p65的早期磷酸化来进一步促进通路激活，从而形成一种调控炎症反应的内在反馈循环。在体内实验中，抑制单侧前牙反咬合模型中的TLR2或经典NF-κB信号通路，可显著减轻机械过载引起的软骨功能紊乱及软骨下骨损伤。

结论

我们揭示了颞下颌关节骨关节炎中的一种新的机械转导途径：机械过载诱导的PF4作为警报分子，通过TLR2激活经典NF-κB通路，而下游调节因子BCL3又会进一步放大这一过程，最终打破软骨的稳态平衡。这项研究证实，PF4-TLR2-NF-κB通路是导致机械负荷相关颞下颌关节退化的关键致病因素，也是极具潜力的治疗靶点。

图形摘要