综述：核糖体生物发生与选择性翻译调控作为血液系统恶性肿瘤的致癌脆弱点

《Molecular Cancer》：Ribosome biogenesis and selective translational control as oncogenic vulnerabilities in hematologic malignancies

　　

摘要

将转录组转化为功能性蛋白质组并非是对mRNA丰度的被动反映，而是一种能够主动塑造致癌环境的初级调控机制。在血液系统恶性肿瘤中，包括MYC、PI3K/AKT/mTOR以及酪氨酸激酶融合蛋白在内的多种致癌信号通路会直接重新编程翻译机制，促使细胞选择性地合成有助于生存、增殖和维持干细胞特性的蛋白质。这一失调的程序通过多个相互关联的途径来调控：核仁中核糖体的快速生成、eIF4F起始复合物的组装、诸如整合应激反应之类的应激适应机制的激活，以及由表转录组、tRNA和RNA结合蛋白所构成的复杂调控网络。血液系统癌症为解析这些过程提供了独特的研究范例，比如Diamond-Blackfan贫血综合征和Shwachman-Diamond综合征这类遗传性核糖体疾病，它们有助于解释为何核糖体功能不足会在进化过程中转变为恶性病变。除了与疾病发生发展相关之外，翻译机制还存在着许多可利用的脆弱点。针对RNA聚合酶I、eIF4A以及整合应激反应的药物治疗已显示出明确的抗肿瘤效果，并且与BCL-2抑制剂等现有疗法存在协同作用潜力。本综述综合了机制研究和临床证据，将核糖体视为一种主动的调控节点，而非单纯的被动解码工具。此外，我们还探讨了该领域面临的挑战，包括治疗压力下的翻译可塑性、缺乏经过验证的伴随生物标志物，以及翻译调控在调节抗肿瘤免疫中的作用。最后，我们认为明确白血病和淋巴瘤的疾病特异性翻译状态对于推动下一代精准肿瘤学的发展至关重要，这有助于我们超越基因组视角，从蛋白质组层面深入理解恶性肿瘤的本质。