一项针对无临床认知障碍受试者的Aβ疫苗AV-1959R的随机、安慰剂对照、双盲I期试验：作为临床前阿尔茨海默病二级预防治疗的铺垫

《Molecular Neurodegeneration》：A randomized, placebo-controlled, double blind Phase 1 trial of the Aβ vaccine, AV-1959R, in non-clinically impaired participants: prelude for secondary preventive therapy in preclinical AD

　　

摘要

背景

针对淀粉样蛋白β（Aβ）的主动免疫疗法是一种很有前景的策略，可用于预防处于风险中的认知正常个体患阿尔茨海默病，这类人群被称为临床前阿尔茨海默病群体。然而，迄今为止在已患该病的人群中测试的所有Aβ疫苗都面临着重大挑战，主要原因是免疫原性不足，以及无法产生足够高的抗体滴度来清除、减少或延缓淀粉样蛋白病理变化。AV-1959R是一种基于MultiTEP技术的全新世代Aβ疫苗，旨在克服自身耐受性，提供广泛的T辅助细胞支持，避免激活针对Aβ的T细胞，并在100%的接种者体内激发出能够选择性靶向病理性Aβ蛋白的高水平抗体。

方法

我们在16名40至60岁的健康成年人中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的1期试验。参与者在第1天、第4周和第14周分别接受三次AV-1959R疫苗（剂量为100–300微克）或含有Advax-CpG55.2佐剂的安慰剂注射。主要评估指标为安全性和耐受性；次要评估指标包括体液免疫原性、抗体特异性以及抗体亚型特征。抗体反应通过经过验证的ELISA检测法和构象Aβ微阵列检测法进行测定，同时通过建模分析抗体动力学，以评估其持久性。

结果

AV-1959R具有良好的安全性且耐受性良好，未出现任何严重不良事件或ARIA反应。出现的不良事件多为轻微的、短暂的注射部位反应，这是含佐剂疫苗的常见现象。仅在接种两次疫苗后，所有接种者（12/12）的抗体滴度就已超过其他Aβ疫苗在临床试验中所报告的水平。这些抗体能够选择性靶向病理性的Aβ₄₂原纤维和纤维，对寡聚体的结合力较弱，对单体的反应则几乎不存在。基于初次接种和一次加强针接种的建模预测，抗体滴度在初次接种后约1年内将保持在基线水平的5倍以上，这一结果支持每年进行一次加强针接种的策略。该疫苗诱导产生的抗体属于IgG亚型，能够与人类阿尔茨海默病脑组织中的淀粉样蛋白斑块结合。

结论

AV-1959R兼具良好的安全性以及强大、具有选择性且持久的抗Aβ免疫作用。其100%的应答率、高水平的抗体生成能力、对病理性Aβ蛋白的选择性靶向作用以及合理的接种方案，使其区别于所有此前被终止研发的Aβ疫苗，也优于那些在针对阿尔茨海默病和/或唐氏综合征患者的1/2期试验中测试过的其他阿尔茨海默病疫苗。这些优势使得AV-1959R成为最优秀的、可大规模应用的免疫原性Aβ疫苗，可在存在淀粉样蛋白病理变化（无论是否伴有tau蛋白病理变化）的临床前阿尔茨海默病群体中安全使用，旨在清除、减少、预防或至少延缓Aβ蛋白的积累及阿尔茨海默病的发作。根据IND 30925-0004计划开展的AV-1959R 2期预防性试验方案已获得IRB批准。一旦启动，该研究将通过已建立的阿尔茨海默病脑组织和血液生物标志物来评估该疫苗的生物学有效性。

试验注册信息

澳大利亚新西兰临床试验注册平台（ANZCTR）编号：ACTRN12624000737538；ClinicalTrials.gov编号：NCT06831812。