《Translational Neurodegeneration》：Application of the Allen Human Brain Atlas in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease
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阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是两种最常见的年龄相关神经退行性疾病。Allen Human Brain Atlas（AHBA）提供了来自健康对照的多位点采样，覆盖102个脑区的高分辨率转录组数据，促进了全脑转录组数据在影像转录组学和跨模态模型构建中的应
阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是两种最常见的年龄相关神经退行性疾病。Allen Human Brain Atlas（AHBA）提供了来自健康对照的多位点采样，覆盖102个脑区的高分辨率转录组数据，促进了全脑转录组数据在影像转录组学和跨模态模型构建中的应用。研究人员越来越多地利用全脑转录组数据集来研究AD和PD中神经影像表型的转录组相关性。借助AHBA，研究人员分析了区域易感性与Aβ沉积（Aβ deposition）、tau沉积（tau deposition）、α-突触核蛋白（α-synuclein）传播以及疾病相关的多领域神经影像表型之间的转录组相关性。这些研究表明，与代谢、免疫、神经传递和突触功能相关的转录组通路在AD和PD的神经影像表型中起关键作用。通过整合转录组数据建模，后续分析进一步证实，转录组差异为观察到的不同脑区易感性差异提供了分子基础。在AD和PD中使用的影像转录组学分析方法、多模态数据整合策略和模型构建方法为探索提供了新视角，并可推广到其他神经退行性疾病。未来研究有望利用全脑转录组数据揭示驱动神经退行性疾病表型的基因表达机制。
背景：随着转录组测序技术的发展，现可测量全脑基因表达，探索其空间与分子特征。Allen Human Brain Atlas（AHBA）是正常成人全脑的高分辨率转录图谱，利用DNA微阵列技术覆盖约20,000个基因，来自6个死后成人脑的102–103个空间不同区域。AHBA作为开放获取数据库，为影像转录组学和计算神经科学等新兴领域提供了重要支持。全脑转录组数据在空间分辨率和整合潜力上具有优势，匹配的解剖、组织学和影像数据促进多模态分析，并能构建全脑网络模型评估病理传播。影像转录组学将基因表达模式映射到影像特征，整合分子信号与结构、功能和连接模式。近期已开发标准化处理流程和方法框架，例如偏最小二乘回归（PLS）识别神经影像特征与空间基因表达谱间的潜在成分。从AHBA转录组数据推导出六种经典脑细胞类型（神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞前体细胞）的全脑高分辨率丰度图。另一扩展是用于机制建模，利用AHBA构建计算机模型和转录组知情脑结构图谱。本综述总结了截至2025年7月27日利用AHBA进行影像转录组学分析或机制建模的AD和PD研究，通过系统搜索策略最终纳入60项研究。
AD：对Aβ沉积的区域易感性和阶段：影像转录组学从遗传角度研究区域易感性。结合PET和AHBA，发现Aβ受影响区域高表达基因富集于突触功能、溶酶体活性和轴突结构通路，低表达基因富集于肽抗原加工和跨膜蛋白复合物。利用ADNI和IMAS队列，发现细胞周期、脂质生物合成、蛋白质折叠和膜转运相关基因与PET Aβ病理空间关联。基于遗传模块的聚类分析确认遗传特征在Aβ积累易感性中的重要性，有序逻辑回归模型以67%–72%准确率分类脑区为三个Aβ积累阶段，显示分子身份而非仅解剖决定阶段特异性易感性。转录特征驱动Aβ易感区域成为高生物合成和稳态需求枢纽，使其在AD中对蛋白毒性应激选择性敏感。
Aβ的传播途径（基于PET）：一项研究识别出六种不同的Aβ皮质传播途径，主要起源于后扣带回，延伸至外侧顶叶、额叶和颞叶。空间转录组分析显示CLU与Aβ传播图最强空间相关，全基因组分析识别216个基因，与Aβ和tau传播共享的123个基因与脂质代谢强相关，APOE在相互作用组中占据中心位置。
与Aβ沉积相关的功能改变：利用AD患者Aβ-PET和tau-PET数据开发个性化计算模型，模拟血氧水平依赖信号，影像转录组空间相关识别出与Aβ、tau及Aβ?tau驱动活动变化相关的基因集。Aβ驱动神经元活动变化基因集富集于炎症和免疫系统通路，以及脑发育和突触功能。金字塔神经元和内皮-壁细胞与Aβ沉积相关，Aβ与tau相互作用基因集在炎症、免疫反应通路和小胶质细胞中显著富集。
根据Aβ-PET探索AD新基因：影像转录组学识别出空间表达模式与AD PET特征相似的基因群，包括已知AD相关基因和潜在新基因（如ASB2、NPY1R、GLRA3、COL23A1、SPRN、CPNE8、TSPAN33和KCNA3）。尽管GWAS未发现这些基因突变与AD关联，但外周生物标志物和病理蛋白传播机制研究提示其可能参与AD发病。
对tau沉积的区域易感性和阶段：MAPT与tau沉积的关联（基于tau-PET）：tau病理呈刻板空间进展，从内嗅皮层和海马扩散至新皮质联合区。影像转录组证据表明tau沉积空间模式与MAPT基因区域表达密切相关，MAPT表达纳入基于连接性的模型显著提高对tau积累的解释力。tau传播图与MAPT基因表达最强烈共定位，APOE和SLC1A2作为中心枢纽基因，与MAPT高物理相互作用并影响神经原纤维缠结蛋白表达。
映射到tau沉积区域/传播途径的基因表达特征：基因与影像分析识别出AD易感基因和基因共表达模块与tau积累区域特征相关。高tau沉积区域高表达基因富集于突触和突触后信号、胞质核糖体活性和轴丝组装，低表达基因与细胞外基质组织和免疫相关过程负相关。另一项研究显示与tau积累显著相关的空间表达基因参与突触传递、囊泡运输和神经元兴奋性，中心枢纽基因如DLG4、SYN1、SYT1、NRXN2和BDNF。轴突生物学与tau传播模式空间相关，tau相关基因富集于轴突和微管组织功能。通过相关区域tau负荷与100个AD风险基因表达，识别出四个基因类别：网络对齐易感性、网络独立易感性、网络对齐弹性和网络独立弹性。网络对齐易感性基因（如MAPT、TSPOAP1）富集于神经元死亡、应激反应和代谢，网络独立易感性基因（如PRNP、JAZF1）与炎症和淀粉样变性相关，网络对齐弹性基因（如BACE1、FOXF1）参与细胞应激适应和神经保护，网络独立弹性基因（如SERTAD1、MINDY2）富集于Aβ处理和免疫调节。
与认知下降相关的tau沉积转录组特征：一项研究引入致病性评分，测量区域基因表达与病理负担的协方差，升高评分与较低认知表现一致关联，强调空间基因-病理关联的临床相关性。
基于FDG-PET的AD代谢影像转录组学：NDUFS4与FDG-PET低代谢空间相关，提示线粒体功能障碍。一例AHBA脑显示神经原纤维缠结，低代谢区域过表达基因富集于内质网易位、慢性炎症和细胞杀伤。2型糖尿病风险基因与脑葡萄糖代谢显著关联，涉及线粒体稳定性、血管维持和抗炎信号及葡萄糖不耐受和胰岛素调节。胰岛素抵抗（IR）与AD相关基因（如MAPT）强空间相关，IRS-1区域表达与血浆外泌体生物标志物关联。
基于结构模态的AD影像转录组学：结构改变区域基因表达谱富集于突触信号、离子转运和能量代谢。与AD结构变化相关的基因模块：突触信号与结构改变强空间对应，形态测量相似性（MS）变化与突触信号、神经递质释放和认知相关基因关联。区域放射组学相似性网络（R2SN）平均连接强度变化与化学突触传递调节、离子转运调节、突触信号和脑发育相关基因相关。与AD结构变化相关的细胞类型：组织和细胞损失与星形胶质细胞和小胶质细胞密度正相关，MS变化相关基因在星形胶质细胞和神经元中表达，R2SN值与神经元特征正相关，与内皮细胞和少突胶质细胞负相关。与AD亚型相关的不同基因模块：AD-Memory亚型富集细胞周期基因，AD-Language富集蛋白质代谢基因，AD-Visuospatial富集转录调控基因。Aβ+/tau+受试者MS增加区域与免疫相关基因关联，MS减少区域与神经元基因关联。
基于功能模态的AD影像转录组学：功能变化基因表达谱富集于离子通道活性调节和突触信号。与区域/网络功能变化相关的基因模块：功能异常与G蛋白偶联受体信号通路、离子门控通道活性和跨膜受体功能相关基因关联。默认模式网络（DMN）连接改变与突触信号和ERBB家族调控富集基因相关。网络控制性变化与离子通道调节、突触信号、神经元兴奋性、神经递质受体活性和突触组织相关。全局连接组梯度破坏与钾离子转运和蛋白质复合物重塑相关基因空间关联，并与突触信号、神经元分化和神经递质转运通路相关，这些基因在发育阶段动态表达。与AD重复经颅磁刺激（rTMS）反应相关的基因表达：rTMS促进网络重构，基因富集于细胞-细胞信号、突触传递和跨突触通信，在免疫相关细胞类型中表达，胎儿和青少年发育阶段表达峰值。与AD白质功能变化相关的基因模块：白质功能连接异常与突触组织、跨突触信号和神经元突起发育相关基因表达谱关联，这些基因在神经元和星形胶质细胞中表达。
基于特殊模态的AD影像转录组学：高顺磁值区域（铁聚集）高表达基因与突触信号、转运调节、细胞定位建立、翻译后蛋白修饰、细胞应激反应和细胞死亡相关。铁积累分布相关基因富集于蛋白质磷酸化和金属离子转运，在小胶质细胞和谷氨酸能神经元中表达。脑组织电导率变化与离子转运和信号通路相关基因上调表达关联。
使用全脑基因表达图谱的其他新型AD模型构建：基因表达多因素因果模型利用微分方程捕捉基因对六个关键生物因素（Aβ、tau、脑血流、葡萄糖代谢、神经元活动和灰质密度）的影响，识别出111个基因对宏观因素相互作用有稳定因果贡献，富集于葡萄糖代谢、炎症和氧化应激通路。整合AHBA与GWAS和果蝇表型，识别出两个新AD相关基因EPS8和HSPA2。基于模块性约束的逻辑回归模型识别出功能连接的SNP、基因和蛋白，其全脑表达谱与视觉处理和认知功能相关脑激活图强相关。
PD：对Braak分期和α-突触核蛋白传播的区域易感性：Braak分期描述路易体病理从尾侧到吻侧进展，识别出960个Braak分期相关基因，其表达随区域递增或递减，富集于突触信号和神经发育（正相关）或血管形态发生和结构组织（负相关）。α-突触核蛋白在PD中传播的整合建模与实验验证：网络扩散模型识别黑质为最可能传播起源，预测早期涉及红核、丘脑底核和苍白球，与溶酶体和免疫相关PD风险基因（如GBA、TMEM175、HLA-DQA1、IL1R2）高表达区域一致。逐步功能连接分析重建传播轨迹，SNCA空间表达与传播图高度对齐，微管相关基因集突出。易感-感染-移除模型结合结构连接和区域基因表达，SNCA和GBA定义局部合成和清除率，LRRK2表达映射到分泌概率，成功再现萎缩模式。小鼠模型验证显示双相病理动力学，Lrrk2和Gba改进模型预测，细胞类型特异性模式：神经元基因与传播相关，少突胶质细胞基因（如MBP）与衰减相关。
基于结构模态的PD影像转录组学：与不同病程相关的转录组特征：早期PD灰质萎缩最显著在枕叶，随后颞叶和基底节，LAG3和NUCKS1与萎缩正相关，RAB5A负相关，少突胶质细胞丰度与萎缩最相关。MS变化涉及星形胶质细胞和神经元，富集于跨突触信号和神经系统发育。较长病程PD中，灰质属性减少与葡萄糖代谢、线粒体功能和翻译后组蛋白修饰相关基因表达谱关联。晚期PD皮质萎缩与线粒体翻译、有丝分裂细胞周期调控、DNA损伤反应和内质网-高尔基运输通路相关基因富集。纵向MRI显示萎缩率与线粒体和代谢功能基因最相关。后扣带回和前扣带回结构协方差网络与神经递质信号通路（包括G蛋白偶联受体、GABA能、谷氨酸能和血清素能系统）以及转录调控和突触可塑性相关基因关联，两网络高表达胆碱能标志物基因。与非运动症状相关的转录组特征：PD患者皮质厚度相关基因表达与MMSE正相关，富集于线粒体生物发生、巨自噬和内质网-高尔基运输。视觉功能障碍PD患者白质连接损失与平滑信号通路下调（谷氨酸能神经元）和髓鞘形成相关基因下调（少突胶质细胞）相关。精神病性PD患者灰质体积减少与5-HT2a表达正相关，与5-HT1a表达负相关。视觉幻觉PD患者中，视觉-海马子网络结构连接减少，与mRNA加工和染色质组织（下调模块，少突胶质细胞）及蛋白质定位和膜运输（上调模块，谷氨酸能和GABA能神经元）相关基因模块关联。
基于功能模态的PD影像转录组学：功能梯度分析显示视觉、体感运动、背侧注意、额顶叶、默认模式和皮层下系统离散度增加，与金属离子和无机阳离子跨膜运输相关基因表达模式空间关联，在Ntsr+和Glt25d2神经元中过表达。姿势不稳和步态障碍亚型呈现独特梯度减少，与免疫相关细胞类型和Cort+神经元基因集关联。FDG-PET显示体感运动和腹侧注意网络摄取增加，视觉网络减少，主成分分析定义的功能-代谢架构与代谢、分解代谢、细胞对离子反应及DNA转录和RNA生物合成调控相关基因表达模式关联。纹状体功能连接梯度中，梯度3与认知下降相关，正权重基因富集于细胞内蛋白运输、膜组织和蛋白水解，负权重基因与脑发育、膜电位调节和染色质重塑相关，富集于cAMP和Rap1信号通路。MAPT高表达区域在PD中功能连接损失更严重，与执行功能下降相关，SNCA无显著关联。
基于特殊模态的PD影像转录组学：皮质铁沉积空间模式相关基因富集于重金属解毒、突触功能和神经系统发育，在星形胶质细胞和谷氨酸能神经元中表达。在震颤主导PD患者接受MRgFUS丘脑切开术后，识别出U形MRgFUS敏感子网络，与多巴胺能特征强相关，D1/D2受体和多巴胺转运体相关基因高表达，PET证实多巴胺能活性紧密关联。
AD和PD中共享与独特的影像转录组学特征：突触功能在两种疾病中均一致涉及，代谢和免疫系统也共同参与。PD中多巴胺能活性具有特征性作用，反映多巴胺能神经元的选择性易感性。
当前研究的局限性与最低报告清单：影像转录组学的解释约束：使用健康个体转录组数据可能引入偏差，AHBA中一例供体脑显示前驱AD状态。人类脑图谱受基因表达变异性影响，年龄增加变异性，建议未来研究对49岁以上供体进行敏感性分析。影像转录组学主要揭示空间相关性，需其他数据源验证。当前应用的方法学约束：空间自相关是核心挑战，需采用空间知情零模型（如非参数空间置换模型和参数化空间模型）进行校正。PLS回归的解释性需注意多重共线性、基因特征稳定性、交叉验证策略和成分选择等问题，建议通过自举重采样、空间感知交叉验证和置换测试缓解。提出了应用于神经系统疾病的AHBA最低报告清单，包括数据预处理、空间相关分析和基因富集分析三部分，建议公开代码。
未来展望：影像转录组学方法有望探索ATN框架下AD不同阶段、AD和PD不同进展速率、非运动症状的分子基础。整合全脑转录组图谱与多模态数据集提供更全面框架，结合患者区域转录组数据集进行交叉验证。未来整合脑蛋白质图谱和甲基化图谱，探索转录后机制。单细胞和空间转录组图谱与神经影像坐标框架的对齐有望实现，高分辨率图谱支持更精确的药物靶点识别。未来需更严格验证框架，包括跨图谱复制、独立神经影像队列验证、不同脑分区方案稳健性评估，以及通过过滤和生物学实验进一步精炼基因集。
结论：AHBA提供高分辨率全脑微阵列数据，支持空间精确基因表达映射。本综述系统总结了全脑转录组数据（特别是AHBA）在AD和PD区域易感性、病理进展模式和影像表型分子机制中的应用。突触信号、神经传递、代谢和免疫相关通路在AD和PD中发挥核心作用。特定基因表达模式与神经影像特征空间分布密切相关，提供了区域特异性易感性的分子基础。随着多模态数据整合方法优化和全脑转录组资源应用扩展，全脑转录组数据有望揭示神经退行性疾病的区域特异性分子机制。
