针对膝关节损伤相关骨关节炎中的软骨退变，对潜在的基质金属蛋白酶-13抑制剂进行计算机模拟优先级排序

《BMC Biotechnology》：In silico prioritization of potential matrix metalloproteinase-13 inhibitors for cartilage degeneration in knee injury-associated osteoarthritis

　　

摘要

膝关节创伤是创伤后骨关节炎（PTOA）的重要风险因素，这是一种以关节软骨退化为特征的进行性关节疾病，且目前可用于改善病情的治疗手段十分有限。基质金属蛋白酶-13（MMP-13/胶原酶-3）可通过切割II型胶原蛋白来破坏软骨细胞外基质，因此成为研发软骨保护药物的重要分子靶点。本研究旨在通过整合的计算机模拟流程，筛选出具有潜力的小分子MMP-13抑制剂，并对其优先级进行排序。该流程包括MMP-13序列检索、结构分析、基于药效团的筛选、分子对接、ADMET/毒性预测、蛋白质-配体相互作用分析、蛋白质-蛋白质相互作用及共表达网络分析，以及100纳秒级的分子动力学模拟。在所有筛选过的化合物中，P4C-BM因其综合对接得分、预测的ADMET特性、相互作用模式以及分子动力学稳定性，被列为早期计算机模拟阶段的候选先导物质。不过，这些研究结果仅为初步的计算机模拟结果。本研究并未通过实验验证该化合物能否直接抑制MMP-13、对其他MMP家族成员是否具有选择性、能否修复软骨、是否具有临床疗效，以及是否与富血小板血浆、物理治疗或其他治疗方法存在协同作用。因此，P4C-BM仅可作为后续在酶学检测、软骨细胞模型、软骨移植物研究以及体内骨关节炎或创伤后骨关节炎模型中进行实验验证的候选物质，目前尚无法根据这些数据给出任何临床应用或治疗建议。

膝关节创伤是创伤后骨关节炎（PTOA）的重要风险因素，这是一种以关节软骨退化为特征的进行性关节疾病，且目前可用于改善病情的治疗手段十分有限。基质金属蛋白酶-13（MMP-13/胶原酶-3）可通过切割II型胶原蛋白来破坏软骨细胞外基质，因此成为研发软骨保护药物的重要分子靶点。本研究旨在通过整合的计算机模拟流程，筛选出具有潜力的小分子MMP-13抑制剂，并对其优先级进行排序。该流程包括MMP-13序列检索、结构分析、基于药效团的筛选、分子对接、ADMET/毒性预测、蛋白质-配体相互作用分析、蛋白质-蛋白质相互作用及共表达网络分析，以及100纳秒级的分子动力学模拟。在所有筛选过的化合物中，P4C-BM因其综合对接得分、预测的ADMET特性、相互作用模式以及分子动力学稳定性，被列为早期计算机模拟阶段的候选先导物质。不过，这些研究结果仅为初步的计算机模拟结果。本研究并未通过实验验证该化合物能否直接抑制MMP-13、对其他MMP家族成员是否具有选择性、能否修复软骨、是否具有临床疗效，以及是否与富血小板血浆、物理治疗或其他治疗方法存在协同作用。在所有筛选过的化合物中，P4C-BM因其综合对接得分、预测的ADMET特性、相互作用模式以及分子动力学稳定性，被列为早期计算机模拟阶段的候选先导物质。不过，这些研究结果仅为初步的计算机模拟结果。本研究并未通过实验验证该化合物能否直接抑制MMP-13、对其他MMP家族成员是否具有选择性、能否保护软骨、修复软骨、改善疾病进展或具有临床疗效。因此，P4C-BM仅可作为后续在酶学检测、软骨细胞模型、软骨移植物研究以及体内骨关节炎或创伤后骨关节炎模型中进行实验验证的候选物质，目前尚无法根据这些数据给出任何临床应用或治疗建议。