在卵巢癌中，SLC7A11通过与自噬相关的KLF2调控轴来抑制紫杉醇耐药性并提高生存率

《Biology Direct》：SLC7A11 suppresses paclitaxel resistance and improves survival via the KLF2 regulatory axis associated with autophagy in ovarian cancer

　　

摘要

背景

SLC7A11已被确认为铁死亡的关键介导因子。然而，其在调节自噬中的作用，尤其是在卵巢癌化疗耐药性方面的作用，目前仍不明确。我们的初步研究结果表明，SLC7A11表达水平低与卵巢癌对紫杉醇的耐药性有关，这可能是通过抑制自噬实现的。尽管有这一初步发现，但关于SLC7A11在自噬调节及卵巢癌化疗耐药性中作用的系统研究仍十分缺乏，其背后的分子机制也尚未明晰。因此，本研究旨在阐明SLC7A11如何通过调节自噬来介导卵巢癌的化疗耐药性。

方法

我们通过功能检测分析了SLC7A11调控对紫杉醇耐药型及正常型卵巢癌细胞的影响。自噬情况则通过透射电子显微镜、免疫荧光和Western blotting技术进行评估。研究还利用3-甲基腺嘌呤或LC3B敲低技术抑制自噬，并通过皮下移植模型进行体内验证。同时，利用患者组织分析该现象的临床意义。此外，还结合蛋白质组学、生物信息学、分子生物学以及CCK-8检测方法，深入研究SLC7A11/KLF2-自噬轴的作用机制。

结果

SLC7A11敲低后，紫杉醇耐药型卵巢癌细胞（HeyA8-R）在经过紫杉醇处理后的存活率有所提高。相反，SLC7A11过表达则使HeyA8-R细胞及其正常型HeyA8细胞对紫杉醇更为敏感，表现为细胞存活率下降、细胞内紫杉醇积累增加以及DNA损伤加剧。此外，SLC7A11过表达还会增强与自噬相关的活性，而抑制自噬则可部分减弱SLC7A11导致的对紫杉醇的敏感性。体内实验表明，SLC7A11能够抑制肿瘤生长并克服卵巢癌的紫杉醇耐药性，同时还会上调与自噬相关的标志物（LC3B、LC3B-II/I和LAMP1）。从机制上看，SLC7A11会负向调控KLF2这种关键的致癌性自噬调节因子，而SLC7A11/KLF2调控轴与LC3B的表达及自噬相关活性密切相关，这些因素可能有助于提高卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性。在临床层面，SLC7A11表达水平低与卵巢癌的化疗耐药性以及更短的生存期存在关联。

结论

我们的研究结果强调了SLC7A11/KLF2-自噬调控轴在卵巢癌紫杉醇耐药性中的作用重要性。同时，这也表明SLC7A11有可能作为预测卵巢癌化疗耐药性的生物标志物，以及用于克服这种耐药性的治疗靶点。