《Acta Neuropathologica》：Validation of proposed cIMPACT-NOW update 12 molecular grading criteria for IDH-mutant astrocytoma
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自从2016年以来，成人弥漫浸润性胶质瘤（diffusely infiltrating gliomas）已根据分子特征被细分为星形细胞瘤（astrocytoma）、少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma）和胶质母细胞瘤（glioblastoma）。
自从2016年以来，成人弥漫浸润性胶质瘤（diffusely infiltrating gliomas）已根据分子特征被细分为星形细胞瘤（astrocytoma）、少突胶质细胞瘤（oligodendroglioma）和胶质母细胞瘤（glioblastoma）。这些肿瘤的分级仅基于组织病理学特征，直到由cIMPACT-NOW（Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy-Not Official WHO）引入了分子分级标准，随后被正式纳入2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类第5版（2021 CNS WHO）。对于IDH突变型星形细胞瘤（IDH-mutant astrocytoma），CDKN2A/B纯合缺失（homozygous deletion of CDKN2A/B）被纳入为4级分子特征，等同于微血管增殖（microvascular proliferation，MVP）和坏死。随后，众多报道识别了IDH突变型星形细胞瘤中具有预后潜力的额外特征，这些特征被整合到cIMPACT-NOW更新12（cIMPACT-NOW update 12）中关于3级和4级特征的建议。对于3级，这些建议包括：在2.4 mm2中≥3个核分裂象（mitotic figures），G-CIMP-low或A_IDH_HG DNA甲基化特征（DNA methylation signatures），CDK4、CDK6、CCND2、EGFR或MYCN的扩增（amplification），RB1纯合缺失，和/或RB1、CDKN2A、PIK3CA或PIK3R1的致病性突变（pathogenic mutation）。对于4级，这些建议包括：存在MVP、坏死、CDKN2A/B纯合缺失，和/或PDGFRA扩增（补充表S1）。然而，这些标准有效分层预后的能力尚未被报道。为了评估这些推荐的分子分级标准，研究人员利用了一个联合队列，包含1140例IDH突变型星形细胞瘤，这些病例来自公开数据集，包括美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）的基因组学证据肿瘤信息交换（Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange，GENIE）和癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA），以及来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）但未包含在GENIE数据集中的额外病例。临床、病理和分子数据从cBioPortal下载，并使用先前描述的方法进行分析，以评估提出的cIMPACT-NOW更新12分子特征对IDH突变型星形细胞瘤患者结局的影响，并与之前的2016 CNS WHO和2021 CNS WHO系统进行比较（补充方法）。
**论文解读：验证cIMPACT-NOW更新12分子分级标准在IDH突变型星形细胞瘤中的预后价值**
**研究背景与问题**
自2016年起，成人弥漫浸润性胶质瘤根据分子特征被细分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤，其分级最初仅依赖组织病理学特征。随后，cIMPACT-NOW（CNS肿瘤分类分子与实用方法联合体）引入了分子分级标准，并被纳入2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类第5版（2021 CNS WHO）。对于IDH突变型星形细胞瘤，CDKN2A/B纯合缺失被列为等同于微血管增殖（MVP）和坏死的4级分子特征。然而，后续研究发现了更多具有预后潜力的分子特征，例如CDK4/6、CCND2、EGFR、MYCN、PDGFRA扩增，RB1纯合缺失或突变，以及PIK3CA/R1突变等，这些被整合到cIMPACT-NOW更新12的建议中，用于定义3级和4级。然而，这些新标准能否有效分层患者预后尚未得到系统性验证。因此，研究人员利用大规模多中心队列，评估cIMPACT-NOW更新12分子分级标准相对于2016和2021 CNS WHO系统在IDH突变型星形细胞瘤中的预后分层能力，以推动更精准的临床分类和治疗决策。
**研究内容与结论**
研究人员整合了来自AACR GENIE、TCGA和MSKCC的1140例IDH突变型星形细胞瘤的数据，应用cIMPACT-NOW更新12的分子特征进行重新分级，并与既往分级系统比较。结果显示，新标准将7.9%的2016年2级和12.2%的3级病例重新归类为4级（基于CDKN2A/B纯合缺失），另外1.5%的2级和4.6%的3级病例因PDGFRA扩增升级为4级；更显著的是，16.6%的2021 CNS WHO 2级病例因多种分子改变（如RB1缺失、CDK4/6扩增等）被重新归类为3级。Kaplan-Meier生存分析表明，升级病例的总体生存期显著劣于未升级病例：从2级升级至3级的中位生存期（109.6个月） vs 2级维持（146.0个月，HR=2.6，p<0.0001）；从2/3级升级至4级（基于PDGFRA扩增）的中位生存期（51.4个月） vs 2级（HR=4.0，p<0.0001）和3级（HR=1.9，p=0.0284）。新分级系统下，2级、3级和4级患者的总体生存期存在显著差异（2级 vs 3级：HR=2.1，p<0.0001；2级 vs 4级：HR=5.5，p<0.0001；3级 vs 4级：HR=2.7，p<0.0001）。该研究发表于《Acta Neuropathologica》，结论表明cIMPACT-NOW更新12分子分级标准提供了更优且稳健的预后分层能力，尤其重新分类了12.5%的2021 CNS WHO 2/3级病例，有助于生物学驱动的治疗和临床试验分层。
**关键技术方法**
研究人员构建了来自三个公开数据集（AACR GENIE、TCGA、MSKCC）的联合队列，共1140例IDH突变型星形细胞瘤。主要方法包括：通过cBioPortal获取临床、病理和分子数据；采用先前描述的方法分析分子特征（如CDKN2A/B纯合缺失、PDGFRA扩增、RB1缺失/突变、CDK4/6扩增等）；利用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析；DNA甲基化分析仅针对TCGA样本（260例），因临床实践中甲基化谱并非常规检测。研究未直接进行组织学核分裂象密度验证，且多中心队列来自不同诊断时代，这是主要局限性。
**研究结果**
**1. 基于cIMPACT-NOW更新12的重新分类**
在2016 CNS WHO系统下，40例原2级（占2级肿瘤的7.9%，总队列的3.5%）和45例原3级（占3级肿瘤的12.2%，总队列的3.9%）因CDKN2A/B纯合缺失被2021 CNS WHO重新归类为4级。此外，应用cIMPACT-NOW更新12后，额外7例2级（1.5%）和15例3级（4.6%）因PDGFRA扩增升级为4级；77例2021 CNS WHO 2级（16.6%）因多种分子改变（如RB1缺失、CDK4/6扩增、PIK3CA突变等）升级为3级。总体而言，12.5%的2021 CNS WHO 2/3级病例被重新分类。
**2. 分级间总体生存差异**
Kaplan-Meier分析显示，升级病例的结局显著更差：从2级升级至3级的中位OS为109.6个月，而维持2级者为146.0个月（HR=2.6，p<0.0001）；从2/3级升级至4级（基于PDGFRA扩增）的中位OS为51.4个月，显著劣于维持2级（HR=4.0，p<0.0001）和维持3级（126.2个月，HR=1.9，p=0.0284）。但升级至3级与维持3级之间（p=0.2954），以及升级至4级与维持4级之间（p=0.1277）无显著差异。
**3. 新分子分级标准的分层效能**
根据cIMPACT-NOW更新12重新分级后，2级（中位OS 146.0个月）、3级（120.4个月）和4级（37.7个月）之间的生存差异显著（2级 vs 3级：HR=2.1，p<0.0001；2级 vs 4级：HR=5.5，p<0.0001；3级 vs 4级：HR=2.7，p<0.0001）。这表明新标准能有效区分不同预后组。
**讨论与结论**
研究证实，cIMPACT-NOW更新12分子特征提供了优于既往WHO系统的预后分层能力，尤其通过识别PDGFRA扩增、RB1缺失等额外分子改变，使12.5%的病例被重新分类，从而更精准地反映肿瘤生物学行为。尽管甲基化数据仅在部分病例中可用，但该标准在临床常规中仍具有实用性。研究结论指出：这些结果支持cIMPACT-NOW更新12的分子分级标准可显著改善IDH突变型星形细胞瘤的预后评估，有助于生物学驱动的治疗和临床试验分层，代表了该类肿瘤分类的重要进步。
