综述：女性阿尔茨海默病的考量

《Current Neurology and Neuroscience Reports》：Considerations in Alzheimer’s Disease in Women

　　

审查目的：审查阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和认知中的性别差异，重点关注激素转变、生物标志物轨迹及其对诊断和治疗的影响。最新发现：女性占阿尔茨海默病患者的近三分之二，并且与男性相比表现出重要的生物学和临床差异。APOE ε₄在女性中赋予更大的风险，而更年期、抑郁、慢性应激、不良妊娠结局和代谢功能障碍可能进一步增加脆弱性。生物标志物研究表明，淀粉样蛋白（amyloid）轨迹在性别之间大致相似，但一旦出现淀粉样蛋白病理，女性表现出更早或更大的tau蛋白（tau）积累。尽管存在潜在病理，女性可能比男性更长时间维持言语记忆（verbal memory）表现，可能延迟诊断。新兴的血浆生物标志物，特别是p-tau₂₁₇，可能改善早期检测、监测和治疗。总结：女性阿尔茨海默病反映了性别特异性生物学、激素转变、社会心理因素和神经退行性过程之间的复杂相互作用。认识到这些差异对认知评估、生物标志物解读、诊断以及疾病修饰疗法（disease-modifying therapies）的应用具有重要意义。

**Introduction**
在美国，约有600万阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者，其中近三分之二为女性，即使考虑女性平均寿命更长，女性患AD的风险仍显著高于男性。理解这一差异的原因对于定制筛查、诊断测试和治疗至关重要。本文回顾了遗传学、神经病理学、妊娠与更年期以及代谢风险因素如何改变女性AD风险，以及检测方法、萎缩模式和蛋白沉积如何影响女性疾病轨迹。

**Genetics**
AD最强的风险因素是ApoE基因型。携带ApoE ε₄等位基因与β-淀粉样蛋白（β-amyloid）沉积负担增加相关。携带一个ApoE ε₄拷贝的女性比携带一个拷贝的男性患AD风险更高，且这一风险相当于携带两个拷贝的男性。女性ApoE ε₄还与磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, p-tau）积累增加相关。

**Insulin Resistance and Diabetes**
糖尿病等血管风险因素由胰岛素抵抗驱动。胰岛素可影响海马介导的加工过程，因为海马及周围边缘结构存在中枢神经系统胰岛素受体。在轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）或AD患者中，胰岛素抵抗与更严重的认知损害相关，且独立于淀粉样蛋白或tau积累。雌激素最初对女性心脏代谢紊乱起保护作用，围绝经期和绝经后雌激素水平显著降低时，胰岛素抵抗风险增加。激素疗法可能在讨论胰岛素抵抗和女性AD风险中变得重要。

**Hypertensive Disorders of Pregnancy**
妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDP）包括先兆子痫、子痫、HELLP综合征、妊娠期高血压和慢性高血压。2022年一项系统综述和荟萃分析发现HDP与痴呆显著相关，女性患AD风险增加40%，患血管性痴呆风险增加3倍。2025年一项荟萃分析显示，有不良妊娠结局的女性全因痴呆、AD和血管性痴呆风险更高，但仅考虑HDP时，与AD的关联不再显著，提示HDP与其他不良妊娠结局及AD之间存在复杂关系。

**Menopause and Neurobiological Change**
大脑中雌激素受体在情绪和认知相关脑区（如杏仁核和海马）高度表达。雌激素通过增加突触可塑性、树突棘密度和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）发挥神经保护作用，并参与将淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）裂解为非斑块状态。孕酮对认知的作用尚不明确，但可能有保护作用。绝经后卵巢停止产生雌二醇，主要雌激素转变为由脂肪组织产生的雌酮，其效力远低于雌二醇。绝经期雌激素水平的快速下降可能通过移除雌激素对APP加工的保护作用而增加淀粉样斑块沉积，并加重抑郁症状和损害记忆。绝经期激素疗法（menopause hormone therapy, MHT）并不降低痴呆风险。客观测量的血管舒缩症状与较差认知表现相关，但自我报告症状不相关。睡眠障碍也可能负面影响认知。较年轻的年龄接受手术绝经与老年女性认知下降和AD病理相关。睡眠期间潮热体积与白质病变数量相关。

**Depression**
抑郁是AD和全因痴呆的风险因素。晚年抑郁风险最强，但早年抑郁也与痴呆风险增加相关。虽然抑郁在男性中似乎赋予更大的痴呆风险，但女性一生中经历重度抑郁的可能性约为