儿童肥胖中儿科MASLD纤维化的pFIB评分与青年发病2型糖尿病风险的相关性

《Diabetologia》：pFIB scores for paediatric MASLD fibrosis are associated with risk of youth-onset type 2 diabetes in children with obesity

　　

摘要
目的/假设青年发病2型糖尿病是代谢性疾病的一种侵袭性表型，但识别短期风险最高的肥胖儿童的工具有限。研究人员评估了儿科肝脏纤维化风险评分（pFIB），即pFIB-c和pFIB-6（最初为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）纤维化风险分层而开发）是否能够识别出发生2型糖尿病风险增加的个体。
方法利用瑞典儿童肥胖治疗登记系统（BORIS，2005–2020年）与国家登记系统相关联的数据进行了一项队列研究，从中确定了2型糖尿病病例。研究人员纳入了4856名肥胖儿童（基线年龄12.0岁）和23,758名一般人群对照者。pFIB-c和pFIB-6评分按已发表方法计算。采用Cox回归和灵活参数生存模型进行时间-事件分析，得出风险比（HR）。
结果在肥胖儿童中，12.4%的个体pFIB-6评分≥4。高pFIB-6评分增加了9–19岁年龄段的2型糖尿病风险（调整后HR 3.05 [95% CI 2.17, 4.28]）。每10,000人-年的发病率（95% CI）在一般人群对照者为1.02 (0.61, 1.72)，在肥胖且pFIB-6 <4的个体中为45.5 (37.8, 54.7)，在pFIB-6 ≥4的个体中为161.7 (122.2, 213.9)。相比之下，在儿科年龄测量的两种评分均不能预测20–25岁年龄段的2型糖尿病风险。在单个评分组分中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HOMA-IR升高与2型糖尿病风险的相关性最强。在一个独立队列中，较高的pFIB-6评分与更大的脂肪组织胰岛素抵抗相关。
结论/解释一种肝脏来源的复合风险评分识别出肥胖青少年中短期2型糖尿病风险显著升高的一个亚组。这些发现表明，整合肝脏和代谢变量可能改善儿童肥胖的早期风险分层，并有助于识别那些可能在青春期期间从强化监测中获益的个体。
图形摘要 目的/假设青年发病2型糖尿病是代谢性疾病的一种侵袭性表型，但识别短期风险最高的肥胖儿童的工具有限。研究人员评估了儿科肝脏纤维化风险评分（pFIB），即pFIB-c和pFIB-6（最初为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）纤维化风险分层而开发）是否能够识别出发生2型糖尿病风险增加的个体。
方法利用瑞典儿童肥胖治疗登记系统（BORIS，2005–2020年）与国家登记系统相关联的数据进行了一项队列研究，从中确定了2型糖尿病病例。研究人员纳入了4856名肥胖儿童（基线年龄12.0岁）和23,758名一般人群对照者。pFIB-c和pFIB-6评分按已发表方法计算。采用Cox回归和灵活参数生存模型进行时间-事件分析，得出风险比（HR）。
结果在肥胖儿童中，12.4%的个体pFIB-6评分≥4。高pFIB-6评分增加了9–19岁年龄段的2型糖尿病风险（调整后HR 3.05 [95% CI 2.17, 4.28]）。每10,000人-年的发病率（95% CI）在一般人群对照者为1.02 (0.61, 1.72)，在肥胖且pFIB-6 <4的个体中为45.5 (37.8, 54.7)，在pFIB-6 ≥4的个体中为161.7 (122.2, 213.9)。相比之下，在儿科年龄测量的两种评分均不能预测20–25岁年龄段的2型糖尿病风险。在单个评分组分中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HOMA-IR升高与2型糖尿病风险的相关性最强。在一个独立队列中，较高的pFIB-6评分与更大的脂肪组织胰岛素抵抗相关。
结论/解释一种肝脏来源的复合风险评分识别出肥胖青少年中短期2型糖尿病风险显著升高的一个亚组。这些发现表明，整合肝脏和代谢变量可能改善儿童肥胖的早期风险分层，并有助于识别那些可能在青春期期间从强化监测中获益的个体。
图形摘要

**论文解读：儿童肥胖中pFIB评分与青年发病2型糖尿病风险的关联研究**

**1. 研究背景与问题**

儿童肥胖的全球流行伴随着代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾用名NAFLD）患病率的显著上升，在肥胖儿童中尤为突出，估计影响7%至14%的普通儿科人群。MASLD不再被视为孤立的肝脏疾病，而是全身性代谢失调和胰岛素抵抗的肝脏表现，是心脏代谢疾病的重要组成部分。在成人中，肝脏纤维化的存在和严重程度是包括主要不良肝脏结局（MALO）、心血管疾病和总体死亡率在内的长期结局的关键决定因素。新兴数据表明，儿科MASLD同样与青年期早逝和主要不良心血管事件风险增加相关，尤其是在伴有脂肪性肝炎和/或纤维化的个体中。然而，儿童纤维化的自然史尚未完全明确，且青春期期间肝脏相关事件罕见。

与此同时，越来越多的证据表明，儿童期MASLD会显著增加发生2型糖尿病的风险，尤其是在组织学更严重的个体中。鉴于青年发病2型糖尿病病程具有侵袭性，表现为β细胞功能快速下降和早期并发症出现，这一点尤为令人担忧。MASLD与2型糖尿病之间的双向关系（糖尿病同样会加速肝病进展），以及缺乏针对初始非糖尿病青年预测未来2型糖尿病风险的纵向临床预测模型，进一步凸显了识别最高代谢风险儿童的必要性。

在成人MASLD中，非侵入性纤维化评估工具（如FIB-4指数和振动控制瞬态弹性成像）是风险分层的核心，能提供肝脏相关结局以外的预后信息。相比之下，现有的非侵入性纤维化评分在儿科人群中表现欠佳。为弥补这一空白，研究人员最近开发并验证了针对儿科MASLD的复合纤维化风险评分（连续型pFIB-c和简化型pFIB-6），旨在识别存在显著肝脏纤维化的儿童。然而，儿科MASLD中MALO的发病率相对较低，加之需要长期随访，限制了证明儿科风险评分具有类似预后效用的能力。

鉴于以上背景，该研究旨在评估一种肝脏来源的风险评分（pFIB）是否能够识别出发生临床有意义代谢结局（如2型糖尿病）风险增加的儿童，即验证如下假设：升高的pFIB评分与青春期和青年早期发生2型糖尿病的风险升高相关。该研究发表在《Diabetologia》。

**2. 主要关键技术方法**

研究人员利用瑞典全国性儿童肥胖治疗登记系统（BORIS，2005–2020年），该登记系统覆盖瑞典各级医疗保健的儿童肥胖治疗。研究纳入了4856名肥胖儿童（基线平均年龄12.0岁，根据国际肥胖工作组标准定义），并按照性别、出生年份和居住地区以1:5的比例匹配了23,758名一般人群对照者。主要暴露变量为pFIB-c和pFIB-6评分，其计算基于已发表公式，包含性别、高血压、种族、ALT、HOMA-IR和体重z评分等变量。结果变量为2型糖尿病，通过瑞典国家患者登记系统和处方药物登记系统使用ICD-10代码和降糖药物处方算法确定。研究人员采用Cox回归和灵活参数生存模型进行时间-事件分析，并调整了年龄和父母2型糖尿病等混杂因素。此外，还在一个独立的比利时严重肥胖儿童队列（Zeepreventorium，n=200）中验证了pFIB-6评分与脂肪组织胰岛素抵抗（Adipo-IR）指数的关联。

**3. 研究结果**

* **研究人群特征**：在肥胖队列中，12.4%的个体pFIB-6评分≥4。与低pFIB-6评分组相比，高评分组个体具有更高的体重z评分、血压、HOMA-IR和ALT水平，且父母2型糖尿病患病率更高。
* **pFIB评分与2型糖尿病风险的关联**：肥胖队列中，4.1%的个体在中位8.1年随访期间发生2型糖尿病。以pFIB-6评分≤1为参照，pFIB-6评分≥4.5的个体2型糖尿病风险显著升高（调整后HR 3.28）。使用二分法截断值（pFIB-6≥4或pFIB-c≥0.4）时，调整后HR分别为2.42和2.32，表明高pFIB评分与2型糖尿病风险显著相关。
* **风险随时间的变化**：pFIB评分与2型糖尿病的关联具有时间依赖性。在9–19岁青春期阶段，高pFIB评分与2型糖尿病风险显著升高相关（pFIB-6≥4时，调整后HR 3.05；发病率从一般人群的1.02/10,000人-年升至肥胖伴低评分组的45.5/10,000人-年，以及高评分组的161.7/10,000人-年）。然而，在20–25岁青年早期，儿科年龄测量的pFIB评分与2型糖尿病风险无显著关联。
* **敏感性分析**：对pFIB-6评分各组分的分析显示，高血压、ALT升高和HOMA-IR≥4.5与2型糖尿病发生风险增加相关，而男性性别在评分中降低了其性能，因为女孩发生2型糖尿病的风险更高。按性别分层后，关联强度在男女中均有所增加。
* **与脂肪组织胰岛素抵抗的关联**：在比利时独立队列中，pFIB-6评分≥4的个体Adipo-IR指数显著更高，且Adipo-IR与pFIB评分的多个组分（ALT、HOMA-IR、体重z评分和高血压）均相关。

**4. 讨论与结论**

该全国性队列研究表明，肝脏来源的复合风险评分pFIB能够识别出肥胖儿童中青年发病2型糖尿病短期风险显著升高的一个亚组。这种超额风险在青春期（代谢脆弱的关键窗口期）尤为突出，并在青年早期减弱。这一发现将pFIB定位为不仅是一种纤维化导向工具，更是儿童肥胖中高风险肝胆代谢表型的标志物。这是首次证明儿科MASLD纤维化风险评分与临床有意义的纵向结局相关。pFIB评分整合了ALT、HOMA-IR、体重z评分和血压等代谢变量，其与2型糖尿病的关联并非单一的肝脏效应，而是反映了肝脏和全身代谢信号的整合，捕捉到个体组分无法单独反映的相互作用。因此，研究支持“肝胆代谢风险特征”而非纤维化本身，识别了青年发病2型糖尿病风险升高的青少年。

**结论**：肝脏来源的复合pFIB评分能够识别出肥胖青少年中短期2型糖尿病风险显著升高的个体。这些发现支持将肝脏来源的生物标志物整合到儿童肥胖管理的早期风险分层框架中。研究建议未来前瞻性研究应聚焦于验证儿科肝脏风险评分与代谢并发症的关联，以及开发用于预测青年2型糖尿病的风险指数。