《Drug Delivery and Translational Research》：Nanocomposite sublingual films: a scoping review of formulation trends and translational gaps
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舌下膜因其快速水合与药物释放特性而成为具有前景的药物递送平台，而纳米颗粒的引入可进一步提高药物溶解度、生物利用度及治疗效能。因此，本研究旨在识别、绘制并综合纳米复合膜用于舌下药物递送的现有证据。本范围综述依据乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs I
舌下膜因其快速水合与药物释放特性而成为具有前景的药物递送平台，而纳米颗粒的引入可进一步提高药物溶解度、生物利用度及治疗效能。因此，本研究旨在识别、绘制并综合纳米复合膜用于舌下药物递送的现有证据。本范围综述依据乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）方法学框架开展，并按照范围综述系统评价和Meta分析优先报告条目扩展版（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）进行报告。初始共检索到226篇文献，其中31篇符合纳入标准（2014–2025）。其中，微乳（microemulsions）和环糊精复合物最常被研究（6/31），其次为纳米纤维（5/31）、聚合物纳米颗粒（4/31）、非离子表面活性剂囊泡（niosomes，3/31）和纳米晶体（3/31）。总体而言，这些技术主要用于增强药物溶解度、溶出与黏膜转运。其他纳米结构包括纳米胶囊、脂质体（liposomes）、胶束（micelles）和转移体（transferosomes），各有报道（1/31）。在成膜基质方面，合成与半合成聚合物占主导地位（26/31），尤其是羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；而天然聚合物研究不足（5/31），提示该领域对常规药用辅料存在较强依赖。然而，仅有少数研究提供了稳健的药理学证据（2/31）或全面的毒性评价（5/31），暴露出重要缺口。此外，13项研究进行了渗透评价，表明相当比例的证据仍局限于理化表征，缺乏对药物跨黏膜转运功能的评估。类似地，不足三分之一的研究考察了生物利用度（9/31），尽管现有证据总体显示其较常规制剂具有更优生物利用度。进一步而言，崩解试验方案与黏膜模型在方法学上存在显著异质性，限制了临床结局之间的可比性。总体来看，本范围综述表明，纳米基舌下膜是提高药物生物利用度的有前景策略，但同时强调，需要更标准化的方法学以及更严格的药理学与安全性评价，以推动其向临床应用方向的转化进展。
Introduction
论文首先论述舌下给药相对于传统口服途径的药剂学优势。口服给药虽最为常用，但易受胃肠道降解与首过代谢影响，导致起效延迟及有效性下降。舌下区域血管丰富并直接连通体循环，药物可绕过胃肠降解及肝脏首过效应。与此同时，舌下给药具有良好的患者依从性，但其局部吸收面积有限且持续受唾液润湿，药物在吸收前被吞咽的风险较高。基于此，聚合物薄膜被提出为适宜的舌下递药平台，因其具备剂量准确、便于贮存与操作、药物稳定性较高等特点，并可通过调节形状、厚度及聚合物组成，优化释放、黏附、力学性能与亲水性。文章进一步指出，纳米系统整合进入舌下膜后，可结合纳米递送系统在控释、增溶、稳定化、提高生物屏障通透性以及黏膜黏附方面的优势，因此纳米基舌下膜被视为兼具纳米技术效益与固体薄膜实用性的先进策略。作者同时指出，该领域现有研究证据零散、异质性高，尚缺乏系统性范围综述对制剂策略、表征方法、生物学评价与转化挑战进行整合分析。
Methodology
本研究采用范围综述设计，遵循乔安娜布里格斯研究所（JBI）框架，并依据PRISMA-ScR规范报告，研究方案注册于开放科学框架（Open Science Framework, OSF）。检索策略覆盖PubMed、Scopus和Web of Science数据库，不限制发表年份和研究设计，并辅以手工检索。检索词围绕纳米技术、膜剂型与舌下给药三个主题，通过布尔逻辑“OR”与“AND”组合构建。纳入排除标准基于产品–概念–情境（Product–Concept–Context, PCC）框架建立：纳入对象为含纳米级药物递送系统的药物薄膜，且明确用于舌下给药，并报告制剂组成、技术性能、生物学或安全性信息；排除非膜剂型、非纳米结构膜、仅用于局部舌下作用的制剂，以及综述、会议摘要、灰色文献等。文献筛选由两名研究者独立完成，先题目摘要筛查，再全文评估，分歧经讨论解决。数据提取内容包括文献信息、纳米载体类型、处方组成、制备方法、理化性质、膜剂特征、药物释放、离体渗透、安全性与体内结局，并通过描述性统计与定性映射综合证据，部分关系借助Sankey图可视化展示。
Results
纳入流程显示，226条初检记录经去重后保留174条，随后36篇全文进入资格评估，最终31篇研究纳入综合分析，时间跨度为2014–2025年，显示过去十年该领域逐步升温，2025年发文最多。地域分布明显不均衡，印度贡献最多，占近半数，提示研究集中于特定区域。成膜材料方面，以羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为代表的半合成与合成聚合物占主导，而壳聚糖、普鲁兰多糖等天然聚合物应用较少，显示研究高度依赖传统药用辅料。纳米载体方面，环糊精复合物与微乳最常见，其次为纳米纤维、聚合物纳米颗粒、非离子表面活性剂囊泡和纳米晶体；纳米胶囊、脂质体、胶束、转移体则较少涉及。作者进一步指出，不同纳米系统在组成与技术属性上存在明显差异，可概括为表面活性剂/脂质型系统、聚合物型或聚合物稳定分散体，以及以环糊精包合为代表的复合型系统。药物种类覆盖心血管药物、中枢神经系统药物、非甾体抗炎药、抗菌药、免疫抑制剂、多肽及天然活性物质等，体现了平台的广泛适配性。
Discussion
作者认为，近年来舌下膜技术已从单纯的速释制剂演进为兼具增溶、增强黏膜滞留、改善吸收和提高依从性的多功能平台。电纺技术（electrospinning）的应用使高孔隙率纳米纤维基质得以实现快速水合、大比表面积和优异溶出行为，而纳米颗粒、纳米乳、脂质载体、环糊精复合物及囊泡系统的整合，则进一步拓展了舌下递药的技术工具箱。综述强调，该领域虽进展迅速，但总体仍表现为以制剂开发为中心，而药理学、生物利用度与安全性验证相对不足。
Rationale for the selection of nanosystems in sublingual film-based drug delivery
本节从技术逻辑层面分析纳米系统选择依据。作者指出，纳米化可增大比表面积，从而提升药物在有限唾液环境中的溶解与溶出；适宜的ζ电位可调控与带负电黏膜表面的静电相互作用，尤其正电系统有助于增强黏膜黏附并抵抗唾液冲刷；高包封率则保证药物主要以载体结合状态存在，从而提高局部递送效率。文中将纳米纤维视为兼具高比表面积、可调结构和可调力学性能的递药载体，适于提升黏附、渗透和生物利用度。微乳因其热力学稳定性、纳米级液滴尺寸及表面活性剂作用，在增溶、促进渗透和提高系统暴露方面表现突出。环糊精则主要通过包合作用改善溶解度、稳定性与掩味，并在促进患者可接受性方面具有独特价值。聚合物纳米颗粒、纳米晶体、非离子表面活性剂囊泡、纳米胶囊、脂质体、转移体与胶束分别在控释、增溶、提高黏膜通透、保护药物免受降解等方面展现不同优势。整体而言，纳米系统的选择主要由药物疏水性、增溶需求、渗透瓶颈及稳定性问题共同驱动。
Film-forming polymers: key attributes for sublingual nanocomposite films
本节聚焦成膜聚合物对舌下膜性能的决定性作用。作者指出，优质舌下膜需兼具良好的力学完整性、快速水合、适度溶胀及有效黏膜黏附。HPMC作为最常用材料，兼具成膜性、机械强度和快速水合特性，因此在纳米复合舌下膜中最具代表性。PVA和PVP同样因优异成膜特性及对多类药物和辅料的良好相容性被广泛应用。天然聚合物如壳聚糖和普鲁兰多糖虽研究较少，但在生物相容性与黏附性方面具有潜在优势。文章还总结了聚乙二醇（PEG 400）、丙二醇和甘油等亲水增塑剂的作用，它们通过削弱聚合物链间作用力提高柔韧性、折叠耐受性及加工性能。除机械性质外，作者还强调不同聚合物基质在溶胀和侵蚀行为上的差异会影响药物释放和黏附持续时间；例如，HPMC、PVA与普鲁兰体系均表现出显著的时间依赖性溶胀-侵蚀行为。离体条件下，不同基质在黏附强度和药物黏膜滞留能力上亦存在差异，提示聚合物选择是影响舌下膜综合性能的核心设计参数。
Impact of nanocarrier incorporation on film performance: insights of disintegration and drug permeation profiles
作者在本节讨论纳米载体嵌入对崩解和渗透行为的影响。多数研究采用离体动物黏膜，尤以猪舌下黏膜最常见，因其组织学与通透性更接近人体口腔黏膜。总体来看，纳米复合膜在多种模型中均可实现有效药物转运，但不同制剂设计差异显著。部分研究显示，与原药或非纳米化膜相比，纳米复合膜可明显提高累积渗透量、通量或早期透过速率。作者同时指出，纳米载体通过改变膜厚度、孔隙结构和内部微观形貌，可影响崩解和释放；对于难溶药物，纳米晶体和微乳等系统常可促进更快溶出。脂质型或含表面活性剂系统还可能通过瞬时调节黏膜屏障特性发挥促渗作用。在生物利用度方面，非离子表面活性剂囊泡膜、微乳膜、环糊精膜、转移体膜和纳米晶体膜均报告了相较常规口服制剂或游离药物的提升趋势。另一方面，不同研究在崩解介质和测试条件上缺乏统一标准，使用蒸馏水、磷酸盐缓冲液、模拟唾液及原位评价等多种方法，导致崩解时间跨研究可比性不足，这是当前领域的重要方法学问题。
Biological performance and safety assessment of nano-based sublingual films
本节表明，真正开展生物学效应与安全性验证的研究仅占少数。文章举例说明，载芦丁非离子表面活性剂囊泡舌下膜在药物性肝损伤模型中可显著降低丙二醛水平，提高总抗氧化能力与超氧化物歧化酶（SOD）水平，并在组织病理学上较口服芦丁悬液更显著减轻肝损伤，提示其增强的系统暴露可转化为更优药理效应。另一项研究中，载吲哚菁绿微乳舌下膜通过近红外（NIR）和短波红外（SWIR）成像显示出较强且持续的体内分布信号，揭示了其在无创诊断递送中的潜在转化价值。安全性方面，少数研究采用鸡胚绒毛尿囊膜（HET-CAM）试验、细胞毒性实验、人志愿者耐受性观察及猪黏膜局部刺激评估，结果总体支持其良好生物相容性和较低局部刺激性。然而，作者明确指出，现有安全性证据数量有限，尚不足以支持广泛临床转化。
Methodological limitations, evidence gaps, and expert perspective on future directions
作者在本节系统总结了当前研究的关键短板。首先，部分研究混用颊黏膜与舌下黏膜作为渗透模型，忽视二者在上皮厚度、角化程度、血供和通透性上的差异，影响结果解释与横向比较。其次，研究所用黏膜来源包括猪、羊、山羊、兔、人以及人工膜，标准化不足。再次，一些研究仅测试纳米载体悬液而非最终纳米复合膜的渗透行为，未能真实反映聚合物基质对释放、黏附与转运的调控作用。崩解评价方面，尚无明确监管共识界定适宜崩解时间及最佳测试介质，导致数据高度离散。更重要的是，毒理学、黏膜耐受性、药理学和体内比较研究明显不足，暴露出制剂开发与治疗学验证之间的脱节。此外，当前成膜材料主要依赖合成或半合成聚合物，而天然聚合物因生物相容性、可降解性和可持续性优势，值得进一步系统探索。
Conclusion
综上，该文认为纳米复合舌下膜在改善难溶性药物溶解、促进黏膜转运及提升生物利用度方面具有明显潜力，其中环糊精复合物、微乳与纳米纤维是最具代表性的技术路线。然而，现有证据基础仍呈现出“制剂研究多、功能验证少”的特征，方法学异质性显著，尤其在渗透模型、崩解测试、安全性与药效学评价方面缺乏统一规范。未来研究应优先推动标准化评价体系建立，强化体内药理学、生物利用度及安全性研究，并拓展天然聚合物在成膜基质中的应用，以提升该类平台的科学稳健性与临床转化可行性。
