《Drug Safety》：Challenges and Opportunities for Signal Detection During Public Health Emergencies: An Historical Re-evaluation of the Disproportionality Analysis of the ADR Reporting of Anti-COVID-19 Monoclonal Antibodies in Vigibase
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引言：抗刺突蛋白单克隆抗体（mAbs）用于COVID-19早期治疗在疫情初期显著改善了药理管理，但关注变异株（VoC）持续出现要求快速且持续的获益-风险评估。目的：通过世界卫生组织（WHO）全球药物警戒数据库VigiBase的不成比例分析，识别抗SARS-Co
引言：抗刺突蛋白单克隆抗体（mAbs）用于COVID-19早期治疗在疫情初期显著改善了药理管理，但关注变异株（VoC）持续出现要求快速且持续的获益-风险评估。目的：通过世界卫生组织（WHO）全球药物警戒数据库VigiBase的不成比例分析，识别抗SARS-CoV-2 mAbs潜在未探索安全性信号。方法：研究人员对VigiBase（2020年2月–2023年12月）进行不成比例分析，提取bamlanivimab、bamlanivimab/etesevimab、casirivimab/imdevimab、regdanvimab、sotrovimab及tixagevimab/cilgavimab的去重个例安全性报告（ICSRs），按VoC时期（Alpha、Delta、Omicron）描述分布，依据READUS-PV指南在MedDRA首选术语（PT）水平计算报告比值比（ROR）及95%置信区间（CI），以全库（排除疫苗）为参照，将欧洲药品管理局（EMA）重要医学事件（IME）列表内且未载入产品特性概要（SmPC）的显著药物-不良反应对判为潜在安全信号。结果：15,250份去重ICSRs中casirivimab/imdevimab占33.5%，多为45–64岁女性、美洲报告；42,799个药物-不良反应对中83个ROR显著，其中56个（67.5%）未载于SmPC。Bamlanivimab单药/联合etesevimab显示急性心肌梗死（MI）及心脏骤停等心脏事件超报；tixagevimab/cilgavimab对急性MI（N=6；ROR 12.7，95%CI 5.7–28.4）与房颤（N=29；ROR 9.0，95%CI 6.2–13.0）不成比例；regdanvimab低钾血症（N=13；ROR 5.8，95%CI 3.4–10.1）超报；casirivimab/imdevimab出现癫痫样现象（N=8；ROR 44.2）、吉兰-巴雷综合征（N=6；ROR 13.4）、脑病、全身强直-阵挛发作及 Seizure 等神经系统信号。结论：分析识别出心血管与神经系统潜在信号，因药品撤市将无法由纵向药物流行病学研究验证；该案例支持在公共卫生突发事件中全面实施近实时多模态方法以高效执行可操作信号管理。
研究背景与立项依据
抗SARS-CoV-2刺突蛋白单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）于2021年前后获FDA与EMA附条件或完全批准，用于高危门诊患者早期治疗。其疗效窗口窄、需静脉给药、受关注变异株（variants of concern，VoC）刺突突变影响而中和活性快速衰减，多数在Omicron期前已停用以致真实世界暴露期短。传统自发报告系统在不成比例分析（disproportionality analysis）中可快速产生假设，但因药品撤市，纵向队列难以回溯验证。研究人员据此利用WHO全球数据库VigiBase，在《Drug Safety》发表此项历史再评估，旨在描述mAbs相关不良反应（ADR）谱并在VoC演变背景下识别未载入SmPC的潜在安全信号。
主要技术方法概述
研究人员采用观察性药物警戒设计，数据源于Uppsala监测中心维护的VigiBase（2020年2月1日–2023年12月31日去重ICSRs），参照群为同期全库非疫苗药物报告。研究药物限定为六组抗刺突mAbs并以“可疑/相互作用”角色提取。描述性分析按药品分层统计人口学、报告人、严重性、IME占比及VoC时期（Alpha至2021年7月、Delta 2021年8月–2022年1月、Omicron 2022年2月后）分布；不成比例分析在MedDRA PT水平以报告比值比（reporting odds ratio，ROR）含95%CI衡量，显著性取CI下限>1且N≥3，剔除COVID-19本身、无效及非药物相关PT/SMQ/SOC后，仅留EMA-IME列表内组合，并以SmPC/FDA标签做熟知度判定，敏感性分析重定义参照群不复筛疫苗。
研究结果
3.1 描述性分析
15,250份ICSRs中casirivimab/imdevimab占33.5%、bamlanivimab单药26.0%；多数报告人为药师（前三种药约47%），regdanvimab 99.2%来自亚洲且97.9%由医师报告，sotrovimab消费者报告占33.5%。女性居多（bamlanivimab除外），年龄45–64岁为主，美洲来源占优。ADR报告量随各药有效窗口与VoC更替而涨落，Omicron期小分子抗病毒药替代mAbs后报告锐减，提示无效期暴露近停。
3.2 不成比例分析
过滤后33,948对（79.3%）进入IME筛选，3,047对（9.0%）为IME，83个唯一对ROR显著，56个（67.5%）未载SmPC。Bamlanivimab单药显示急性MI（N=23；ROR 18.5）、心肌缺血、心呼吸骤停、心肌炎、心脏骤停及脑病、面神经麻痹等；bamlanivimab/etesevimab额外现心绞痛与非标签心呼吸骤停；sotrovimab示房颤与心脏骤停；tixagevimab/cilgavimab集中表现急性MI（ROR 12.7）、房颤（ROR 9.0）、心绞痛、心脏骤停、MI、心动过缓、心律失常，仅过敏反应已标签；casirivimab/imdevimab神经系统信号最强，癫痫样现象ROR 44.2、吉兰-巴雷综合征ROR 13.4、脑病ROR 5.4、全身强直-阵挛发作ROR 5.0、seizure ROR 3.1；regdanvimab低钾血症（ROR 5.8）与中性粒细胞减少未标签。敏感性分析与主分析CI重叠。
讨论浓缩
研究人员指出本研究是首篇用VigiBase广覆盖评估抗刺突mAbs安全谱者。报告曲线紧跟各药对循环VoC的中和效力，Omicron期后被小分子药取代。药师在急诊环境下承接了医师的报告职能，sotrovimab消费者报告高峰与其对早期Omicron亚系短暂留存活性相符，tixagevimab/cilgavimab剂量上调（300mg→600mg）可能放大心血管超报。心血管信号受高龄、合并症、多药联用及COVID-19本身心脏累及的混杂影响；casirivimab/imdevimab癫痫类事件未见既往文献，但感染相关脑病与高热亦为竞因。regdanvimab信号全部源自韩国上市后监测，地理集中且EMA授权已自愿撤回，故永不入欧版SmPC。由于药品生命周期短于队列数据成熟期，纵向流行病学无法跟进，常规自发报告在紧急状态中须与近实时多模态架构（自发报告+纵向医保库+AI过滤+监管状态动态权重）互补。局限性含无分母数据、渠道偏倚（高危人群富集）、疫苗巨量报告遮蔽效应（已排除缓解）、各药暴露不均致稀释偏倚、未分预防/治疗指征、VoC分界日近似、稀疏数据ROR不稳。
结论翻译
本研究发现多种抗刺突mAbs存在不成比例报告（signal of disproportionate reporting，SDR），因药品撤市将无法由纵向药物流行病学研究探明。心血管事件（bamlanivimab单药/联合etesevimab与tixagevimab/cilgavimab的急性MI、心脏骤停、房颤）、casirivimab/imdevimab神经系统事件（尤其癫痫类）、regdanvimab低钾血症与中性粒细胞减少构成潜在信号。部分ADR出现在药品对优势VoC已部分或完全耐药期，此时无获益却存风险。这凸显大流行药物警戒中获益-风险随病毒演化急转的特征。该案例支持在公共卫生突发事件中全面实施近实时多模态药物警戒基础设施（不良反应报告系统+纵向医疗数据库）以高效执行可操作信号管理。
