GLP-1受体激动剂与自杀意念/行为：临床试验的个体水平分析

《Drugs & Therapy Perspectives》：GLP-1 receptor agonists and suicidal ideation/behavior: subject-level analysis of clinical trials

　　

背景：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）在美国获批用于包括2型糖尿病（T2D）患者的血糖控制和肥胖/超重患者的体重减轻。在获悉服用GLP-1 RA的患者中出现自杀意念/行为（SI/B）的上市后报告后，研究人员开展了一项临床试验的个体水平分析，以评估GLP-1 RA对SI/B及其他精神终点的潜在药物效应。方法：研究人员纳入了2005年至2023年获批的GLP-1 RA的前瞻性、随机、安慰剂对照试验，这些试验评估了T2D或肥胖/超重患者的血糖控制、体重减轻或心血管风险。主要终点是首次出现的SI/B，通过标准监管活动医学词典查询（SMQ）进行回顾性识别，并利用哥伦比亚自杀评估分类算法（C-CASA）从个体水平数据中进行分类。其他终点通过不良事件查询确定。采用按试验分层的Mantel–Haenszel方法估计GLP-1 RA与安慰剂比较的率比（RR）和率差（RD）。结果：在91项安慰剂对照试验（N = 107,910；271,000人年）中，62项评估了T2D患者；29项评估了肥胖或超重患者。GLP-1 RA组在14.3 × 10⁴人年期间发生55例SI/B事件，对应发病率为3.6例SI/B事件/10⁴人年。安慰剂组在12.8 × 10⁴人年期间发生44例SI/B事件，对应发病率为3.6例SI/B事件/10⁴人年。GLP-1 RA与安慰剂比较的SI/B RR为1.0（95%置信区间[CI] 0.7, 1.5）；RD为0.0（95% CI ?1.4, 1.5）。在亚组分析中，T2D试验的RR为1.0（95% CI 0.5, 1.7），肥胖/超重试验的RR为1.0（95% CI 0.6, 1.8）。补充分析和敏感性分析结果与SI/B的主要分析一致。焦虑、抑郁、易怒和精神病的RR范围为0.9至1.3，95% CI均包含1.0这一无效值。结论：在GLP-1 RA开发项目中规模最大的临床试验参与者个体水平分析中，GLP-1 RA与安慰剂相比未显示自杀意念和行为风险增加。

**论文解读：GLP-1受体激动剂与自杀意念/行为——临床试验个体水平分析**

**研究背景与问题**
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）是一类通过激活GLP-1受体发挥作用的药物，该受体在胰腺、大脑和胃肠道等多种组织表达。自2005年首个GLP-1 RA在美国获批用于改善2型糖尿病（T2D）患者的血糖控制以来，其适应症已扩展至肥胖/超重患者的体重减轻、心血管风险降低、慢性肾病进展风险降低、睡眠呼吸暂停治疗以及代谢相关脂肪性肝炎治疗。然而，由于某些中枢作用药物在减肥适应症中曾观察到自杀意念/行为（SI/B），且GLP-1 RA的处方信息中已包含相关警示，2023年7月美国食品药品监督管理局（FDA）在获悉服用GLP-1 RA患者中出现SI/B的上市后报告后，启动了针对该类药物潜在风险的调查。尽管初步评估未发现明确关联，但鉴于风险估计存在较大不确定性，FDA要求开展进一步的个体水平分析，以精确评估GLP-1 RA与SI/B及其他精神终点之间的关系。

**研究目的与意义**
本研究旨在通过整合所有GLP-1 RA开发项目中随机安慰剂对照试验的个体水平数据，比较GLP-1 RA与安慰剂在SI/B风险上的差异，并评估其他精神终点（如焦虑、精神病、易怒、失眠和抑郁）的风险。这是迄今为止规模最大的此类分析，其结果为这一广泛使用的药物类别提供了严谨且临床相关的证据，有助于指导患者用药决策，并支持FDA更新药物安全通信。论文发表在《Drugs》。

**主要关键技术方法**
研究人员利用FDA对药物申请者提交的个体水平临床试验数据的访问权限，纳入2005年至2023年获批的GLP-1 RA的前瞻性、随机、安慰剂对照试验，其样本来源于91项试验，涵盖107,910名参与者（其中62项针对T2D患者，29项针对肥胖/超重患者），累计271,000人年随访。主要结局是SI/B，通过标准监管活动医学词典查询（SMQ）回顾性识别，并使用哥伦比亚自杀评估分类算法（C-CASA）进行判定。其他精神终点通过FDA预设的MedDRA首选术语分组识别。统计方法采用Mantel–Haenszel方法估计率比（RR）和率差（RD），并按试验分层。敏感性分析使用了不同的随访窗口（如治疗期+90天[OT+90]和治疗期+365天[OT+365]），亚组分析包括性别、年龄、种族、民族、体重指数（BMI）及精神病史等。

**研究结果**
**主要结局：SI/B风险**
在91项安慰剂对照试验中，27项试验贡献了SI/B事件。GLP-1 RA组在14.3×10⁴人年期间发生55例SI/B事件，安慰剂组在12.8×10⁴人年期间发生44例，两组的发病率均为3.6例/10⁴人年。GLP-1 RA与安慰剂比较的SI/B RR为1.0（95% CI 0.7, 1.5），RD为0.0（95% CI ?1.4, 1.5），表明两组间无显著差异。研究间异质性检验未提示显著不一致性。

**亚组分析**
按性别、年龄、种族、民族、BMI和精神病史等基线特征进行的亚组分析中，所有亚组的RR估计值范围在0.8至4.0之间，但95% CI均包含1.0，整体结果与主要分析一致。按试验类型（心血管结局试验[CVOT]与非CVOT）和主要试验人群（T2D与肥胖/超重）进行的试验水平亚组分析中，所有亚组RR均为1.0，95% CI包含1.0。

**敏感性分析**
使用较短随访窗口OT+90（RR 1.2；95% CI 0.8, 1.8）和OT+365（RR 1.0；95% CI 0.7, 1.6）的敏感性分析结果与主要分析一致，均未显示风险增加。

**前瞻性C-SSRS分析**
在22项使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）前瞻性收集SI/B数据的试验中，结果同样未显示GLP-1 RA增加SI/B风险（RR 0.7；95% CI 0.5, 1.0），且检测到更多被动性自杀意念，这与SMQ方法的高灵敏度一致。

**其他精神终点**
对焦虑、抑郁、失眠、易怒和精神病等终点的分析显示，RR范围为0.9至1.3，95% CI均包含1.0，未提示GLP-1 RA对中枢神经系统存在不良效应。仅在失眠终点的OT+365分析中观察到RD为5.6（95% CI 0.1, 11.1），但其他终点均无显著差异。

**讨论与结论**
本研究的分析结果与已发表文献（包括系统综述和荟萃分析）以及FDA哨兵系统数据库的回顾性队列研究结果一致，均未发现GLP-1 RA使用与SI/B风险增加之间的关联。研究优势在于其规模大、数据全面，且利用个体水平数据实现了对临床相关亚组的系统评估。局限性包括SI/B事件的回顾性识别、基线精神病史数据收集不完整导致亚组分析可靠性受限，以及部分肥胖/超重试验排除了严重精神疾病患者，从而影响外推性。此外，由于SI/B事件罕见，率比的置信区间较宽，可能反映统计变异而非实际风险。

**研究结论**
结论：本分析不支持GLP-1 RA类药物增加SI/B风险，并为这一广泛使用的药物类别提供了严谨且临床相关的证据，以指导患者护理。基于包括本个体水平分析、FDA哨兵系统分析以及已发表观察性研究和汇总研究在内的综合评估，FDA已发布更新的药物安全通信，告知患者和医疗专业人员其评估未发现GLP-1 RA药物使用增加SI/B风险，并已要求药物申请者从标签中删除相关风险信息。