《European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics》：Factors Affecting Pharmacokinetics and Dosing Strategies of Polymyxin B in Multidrug-resistant Gram-negative Infected Patients with Renal Impairment: A Systematic Review with Expert Opinion
摘要
背景与目的：多药耐药（MDR）革兰阴性菌感染带来显著的治疗挑战，关于肾功能不全患者中最佳多黏菌素B（polymyxin B）给药的证据有限。本系统评价旨在识别影响多黏菌素B药代动力学（pharmacokinetic, PK）的关键协变量，并为该人群的给药策略提供依据。
方法：研究人员对PubMed、Scopus、Embase和Cochrane图书馆进行了自建库至2025年5月的全面检索。纳入了评估肾功能不全成年患者（无论是否接受肾脏替代治疗（RRT））中多黏菌素B的群体药代动力学（pop-PK）研究。采用经过验证的临床药代动力学研究关键评估工具（CACPK）评估研究质量。
结果：共纳入11项pop-PK研究（603例患者）。观察到清除率和分布容积存在显著的个体间变异性。肌酐清除率（CrCL）、RRT模式和疾病严重程度是影响药物暴露的关键协变量。对流性RRT模式（连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF））与清除率增加和暴露降低相关，而弥散性模式（连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD））表现出可变效应。然而，仅基于CrCL进行剂量调整的临床相关性仍不确定，应结合其他临床因素进行解读。
结论：肾功能不全患者的多黏菌素B给药需要个体化方法，整合肾功能、RRT模式和疾病严重程度。虽然150 mg的负荷剂量是合适的，但维持剂量应根据临床情况指导，在对流性RRT中给予较高剂量，在弥散性模式中谨慎给药。建议在可行时进行治疗药物监测（TDM），以优化疗效并最小化毒性。
**1 Introduction**
多黏菌素B（polymyxin B）在治疗多药耐药（MDR）革兰阴性菌感染中重新受到关注，但肾功能不全患者的最佳给药方案仍不明确。美国食品药品监督管理局（FDA）推荐正常肾功能患者使用15,000–25,000 IU/kg/day（1.5–2.5 mg/kg/day），并建议肾功能不全时调整剂量，但缺乏充分证据。国际共识指南则不推荐肾功能不全患者调整剂量，因多黏菌素B清除率与肾功能之间无一致相关性。多数研究剂量低于2.5 mg/kg/day，限制了高剂量方案（2.5–3 mg/kg/day）的适用性。多黏菌素相关急性肾损伤（AKI）发生率高达17%–51%，影响患者预后及经济负担。剂量不当与肾功能损害密切相关，而缺乏统一方案导致药代动力学不可预测。体外治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）技术、蛋白结合、透析剂量及药物理化性质显著影响药物清除。群体药代动力学（pop-PK）研究较少，共识指南推荐稳态24 h药时曲线下面积（AUC
SS,24h）为50–100 mg·h/L，平均稳态浓度（C
ss,avg）约2 mg/L，以平衡疗效与毒性。个体间变异性显著，尤其在接受CRRT（如连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF））的患者中，药物清除受干扰，实现治疗目标面临挑战。
**2 Methods**
**2.1 Protocol Registration**
研究方案在PROSPERO注册（CRD42021294141），采用PICOS框架制定纳入排除标准，遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南。
**2.2 Eligibility Criteria and Selection of Studies**
纳入已发表的回顾性和前瞻性pop-PK研究，报告影响多黏菌素B药代动力学的因素，包括肾功能不全或接受RRT的患者。患者需为成年MDR革兰阴性菌感染，接受静脉多黏菌素B治疗≥48 h（达到稳态）。结局指标为清除率（CL）、分布容积（Vd）和半衰期（t
?）的协变量影响。排除无肾功能不全患者、数据不足、叙述性综述及方案。肾功能不全定义依据各研究标准，多基于肌酐清除率（CrCL），但缺乏统一分类（如KDIGO定义的AKI或CKD分期）。
**2.3 Sources of Information**
检索PubMed/Medline、Scopus、Embase和Cochrane图书馆，从建库至2025年5月，使用MeSH词和自由词（多黏菌素类和药代动力学）。仅纳入英文文献，并对纳入研究进行参考文献检索。
**2.4 Study Selection and Data Collection Process**
两名研究者（A.K.R., V.S.）独立进行标题摘要筛选和全文评估，收集研究特征、患者特征、给药特征、分析采样策略及建模参数。数据缺失时不进行插补，基于已发表数据进行分析。未联系作者获取额外信息。
**2.5 Critical Appraisal**
采用临床药代动力学研究关键评估工具（CACPK）评价纳入研究质量，共21项条目，分为5个部分。评分≥13为高质量，12–13为中等，<12为差。两名研究者独立评估，分歧通过讨论解决。
**3 Results**
**3.1 Study Selection**
初始检索获得12,703条记录，经过标题摘要筛选后，对421篇进行全文评估，最终纳入11篇文章。PRISMA流程图展示筛选过程。
**3.2 Critical Appraisal of the Included Studies**
所有11项纳入研究评分>14，平均16分，质量高。但部分研究缺乏详细报告，如采样部位、模型验证方法及药代动力学方程，可能影响模型稳健性和可重复性。
**3.3 Characteristics of Included Studies**
11项研究发表于2013–2024年，多数来自中国（n=7），其次为巴西（n=2）和美国（n=2）。其中9项前瞻性、2项回顾性研究。所有研究使用多黏菌素B治疗肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌目和铜绿假单胞菌感染。样本量24–142例。
**3.4 Characteristics of the Included Patients**
患者群体包括危重症、脓毒症、住院、非危重症脓毒症、经验性或确定性治疗及肾移植患者。平均年龄43.5–68.9岁，男性占多数（n=411）。肾功能障碍标准由各研究自行定义。多数研究纳入接受RRT的患者（n=7），包括不同CRRT技术（连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）、CVVHDF、持续低效每日透析（SLEDD）和血液透析（HD））。
**3.5 Characteristics of Polymyxin B Dosing**
5项研究报告治疗持续时间，中位9–14天。患者在多黏菌素B治疗开始后48 h纳入。输注时间1–6 h。中位维持剂量2–3 mg/kg/day。
**3.6 Analysis and Sampling Strategy of Polymyxin B**
7项研究报告血浆浓度和AUC水平，半衰期因患者群体和RRT模式而异：正常肾功能患者约26.2 h，非透析肾功能不全患者约13.6 h，CVVHDF患者约6.9 h，CVVHD患者约24.6 h，合并肾功能不全的CVVHD患者延长至36.4 h。
**3.7 Population Pharmacokinetic Modeling**
10项研究采用非线性混合效应建模（NLMEM），8项使用二室模型，3项使用一室模型。10项研究进行蒙特卡洛剂量模拟。
**3.8 Covariates Affecting Pharmacokinetics of Polymyxin B**
显著影响清除率的协变量包括CrCL、CRRT技术（如CVVHDF）、体重、液体超负荷、对数转化白蛋白水平和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。体重影响中央室Vd，但在肾移植患者中不显著。对数转化白蛋白和肾小球滤过率（GFR）影响外周室Vd，CVVH影响外周Vd和室间清除。
**3.8.1 Effect of RRT Techniques on AUC
SS,24h Levels of Polymyxin B**
比较平均稳态AUC
24h，CVVH和CVVHDF患者低于标准范围（50–100 mg·h/L），而CVVHD和无RRT患者高于标准范围，显示不同RRT技术间药物暴露的变异性。
**3.8.2 Dosing Strategies Based on Significant Covariates Affecting CL and Vd of Polymyxin B**
i. 负荷剂量：多数研究强调负荷剂量必要性，尤其对最低抑菌浓度（MIC）≥2 mg/L的细菌。Li等推荐75 mg负荷剂量后50 mg每日两次（BD）维持，但对MIC≥2 mg/L不足。Sandri等发现无负荷剂量时首日暴露降低。
ii. 肾功能不全非RRT患者：Yu等推荐中度肾功能不全（30≤CrCL<60 mL/min）时降低33%剂量，Wang等建议CrCL<40 mL/min时降低剂量，其他研究认为无需调整。Sandri等建议严重感染（MIC≤2 mg/L）时3 mg/kg/day加负荷剂量，MIC≤1 mg/L时2.5 mg/kg/day。
iii. RRT患者：Hanafin等发现CVVHDF患者中位稳态AUC
0–24h降低50%，推荐2.5 mg/kg负荷后1.5 mg/kg BD维持，非RRT或其他模式中MIC<2 mg/L时1.25–1.5 mg/kg或75–100 mg BD有效。Luo等报告SOFA评分≤11且MIC≤1 mg/L时75–100 mg BD足够，SOFA 11–12且MIC≥2 mg/L时所有方案无效。Surovoy等推荐CVVHD患者200 mg负荷后100 mg BD固定维持。Wang等建议CVVH时2.5 mg/kg负荷，非CVVH时1.5 mg/kg，基于体重调整，但对MIC>1 mg/L不理想。
iv. 肾移植需CRRT患者：Li等建议50 mg BD维持以达到目标AUC
SS,0-24h，但对高SOFA评分（≥1 mg/L）不足。
**4 Discussion**
**4.1 Impact of Renal Function (CrCL)**
近期研究显示CrCL对多黏菌素B清除率的影响存在矛盾，早期研究无显著效应，近期研究在严重肾功能不全（CrCL<40 mL/min）中显著。Li等在肾移植患者中证实强相关，但需谨慎外推。Wang等发现清除率和AUC差异但2倍变化不足以支持常规调整。统计显著性与临床影响的差异强调需进行结局驱动研究。CrCL不应单独用于剂量调整，需结合RRT模式、疾病严重度等因素。缺乏统一肾功能分类限制研究间比较，应采用KDIGO标准。
**4.2 Fixed Versus Weight-Based Dosing**
Sandri等推荐基于体重的剂量（2.5–3 mg/kg/day），共识指南采纳。但Hanafin等提出固定负荷和维持剂量（200 mg负荷，100 mg q12h），因体重影响Vd但不预测清除率，固定剂量结合临床调整更实用。
**4.3 Considerations for Loading Dose and MIC**
负荷剂量对MIC≥2 mg/L感染至关重要，但需平衡肾毒性风险。Luo等发现2.5 mg/kg负荷后1.5–2 mg/kg q12h提高目标达成但增加毒性概率。Hanafin等认为高MIC场景下难以达到目标AUC而不超肾毒性阈值。建议联合用药或吸入制剂。
**4.4 Effect of RRT Modalities on Clearance**
对流性治疗（CVVH、CVVHDF）通过滤过和吸附增强药物清除，弥散性治疗（CVVHD、SLEDD）影响较小。CVVHDF患者剂量归一化AUC降低，半衰期缩短；CVVHD合并肾功能不全患者半衰期延长至36 h。透析参数（血流量、透析液流量、膜特性）报告不一致，影响定量评估。
**4.5 Role of Disease Severity**
SOFA评分是影响多黏菌素B清除率的显著协变量，可能反映严重患者的增强肾清除和毛细血管渗漏。但该发现未在其他研究中验证，SOFA并非为指导抗菌药物剂量而设计，应谨慎使用，建议TDM指导调整。
**5 Expert Opinion**
**5.1 Pharmacodynamic Targets and Variability**
多黏菌素B的药效学指标为游离药物AUC/MIC，目标50–100 mg·h/L，稳态浓度约2 mg/L，但主要来自临床前模型。蛋白结合率约50–60%，低蛋白血症可增加游离分数，增强疗效和毒性风险。大多数研究仅报告总浓度，可能高估目标达成。液体超负荷、毛细血管渗漏、RRT模式差异等增加个体间变异性。
**5.2 Dosing in RRT: A Modality-Specific Approach**
对流性RRT（CVVH、CVVHDF）需较高剂量（≥150 mg负荷，≥100 mg q12h维持）。弥散性RRT（CVVHD）数据不明确，Surovoy等推荐100 mg q12h，但样本量小且缺乏毒性评估。专家意见建议CVVHD患者谨慎个体化，可考虑50 mg BD初始，稳定患者或高MIC感染时增至100 mg q12h，结合TDM。
**5.3 Timing Around Dialysis**
间歇性血液透析（IHD）或SLEDD患者应在透析后给药，以最小化体外清除。建议透析后补充50 mg剂量，以恢复治疗浓度，尤其当TDM不可用或透析接近计划给药时间时。
**5.4 The Role of Combination Therapy**
危重症患者推荐联合治疗优于单药治疗，尤其对高MIC病原体。可联合替加环素、氨基糖苷类或碳青霉烯类，以提高杀菌效果、减少耐药性并允许安全的多黏菌素暴露水平。RRT实践全球差异大，TDM可及性有限，需临床监测替代指标（肌酐、白蛋白、SOFA评分）。
**6 Limitations**
本系统综述存在局限性：患者特征和肾功能差异的异质性阻碍比较；剂量调整报告不一致；AUC计算方法不统一引入偏倚；透析参数报告不充分；缺乏标准化肾功能分类（如KDIGO）；药代动力学发现与临床结局（死亡率、微生物清除）相关性有限。
**7 Future Perspectives**
需研究不同RRT技术（HD、SLEDD、腹膜透析）对多黏菌素B给药的影响。纳入生物标志物（如白蛋白）和液体超负荷因素可改善个体化。生理药代动力学（PBPK）建模和贝叶斯预测有助于优化剂量，计算机模拟可预测药物-蛋白相互作用和遗传影响。
**8 Conclusion**
本系统综述强调多黏菌素B在肾功能不全患者（包括接受RRT者）中药代动力学的复杂多因素特性。CrCL是显著协变量，但单独调整不足，需结合RRT模式、疾病严重度。对流性RRT需较高维持剂量，弥散性RRT可较低剂量。体重影响Vd但不影响清除率。个体化给药基于肾功能和透析参数至关重要，TDM指导优化。在更可靠结局数据出现前，谨慎、患者定制化给药是最大化疗效、最小化肾毒性的最佳策略。
