前瞻性比较[68Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI、[18F]FDG PET/CT和对比增强MRI预测乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Prospective comparison of [68Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI, [18F]FDG PET/CT, and contrast-enhanced MRI for predicting pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

　　

目的：准确评估乳腺癌新辅助化疗（NAC）后的病理完全缓解（pCR）仍具挑战性。这项前瞻性单中心研究比较了[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI、[¹⁸F]FDG PET/CT和对比增强MRI在NAC后预测病理反应的表现。方法：经活检确诊为II–III期乳腺癌的女性患者在手术前接受了基线及治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI、[¹⁸F]FDG PET/CT和对比增强MRI检查。研究人员分析了原发肿瘤和腋窝淋巴结的PET参数，并使用LASSO和受试者工作特征（ROC）分析评估所选变量，同时通过免疫组织化学方法评估配对标本中的基质FAP（成纤维细胞活化蛋白）表达。结果：24例患者完成了方案，共产生25个原发病灶和27个腋窝腔室中的44个转移性淋巴结。原发病灶的pCR率为60.00%，腋窝淋巴结为72.73%。对于原发病灶反应，治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04的SUVmax（最大标准化摄取值）表现最佳（AUC，0.84；灵敏度、特异度和准确度均为80.00%）；最佳的[¹⁸F]FDG参数为ΔTBR%（肿瘤背景比的百分比变化）（AUC，0.747）。对于淋巴结反应，治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04的SULmean（瘦体标准化摄取值均值）表现最佳（AUC，0.89；灵敏度，91.67%；特异度，81.25%；准确度，84.09%），并在DeLong检验中优于最佳的[¹⁸F]FDG参数。MRI对原发灶和淋巴结疾病的AUC分别为0.733和0.770。基质FAP表达与[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 SUVmax呈正相关。结论：治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET可能为乳腺癌NAC后反应评估提供有用的辅助信息，尤其适用于腋窝淋巴结评估，从而可能支持更个体化的术前规划。试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT07553741，追溯注册。

**论文解读：乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解的影像学预测——[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI、[¹⁸F]FDG PET/CT与对比增强MRI的前瞻性比较研究**

**研究背景与目的**

乳腺癌新辅助化疗（NAC）已成为局部晚期或生物学侵袭性乳腺癌的标准治疗方案，其不仅可降低肿瘤分期、提高保乳手术率，还能在体内评估治疗敏感性。实现病理完全缓解（pCR）与改善长期预后密切相关，尤其在HER2阳性和三阴性亚型中更为显著，因此准确评估治疗反应对预后判断和后续治疗决策至关重要。目前，乳腺MRI是监测NAC后反应的既定影像学手段，但其准确性因分子亚型、治疗方案和成像模式而异，且纤维化、炎症或残留导管原位癌可能导致假阳性结果。[¹⁸F]FDG PET可通过测量葡萄糖代谢提供补充生物学信息，在预测pCR方面已显示出一定价值。然而，成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤基质中的癌相关成纤维细胞上高表达，参与细胞外基质重塑、肿瘤侵袭、免疫调节和治疗抵抗，且FAP阳性基质细胞与侵袭性表型和不良预后相关，这为FAP靶向分子成像提供了有力依据。与[¹⁸F]FDG相比，放射性标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）通常具有更高的肿瘤-背景对比度，并能更准确地反映治疗后基质变化。尽管已有前瞻性研究评估了FAP靶向PET在乳腺癌NAC反应评估中的应用，但直接在同一临床场景中前瞻性比较[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI、[¹⁸F]FDG PET/CT和对比增强MRI预测pCR的研究仍然有限，尤其当分别评估原发灶和腋窝淋巴结时。因此，本研究采用前瞻性、多模态头对头设计，分别分析乳腺和淋巴结反应，并通过组织病理学验证FAP表达，以明确[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI在NAC后反应评估中的增量价值。

**研究方法**

本研究是一项前瞻性、单中心诊断准确性研究，经华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会批准，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT07553741，追溯注册）。从2025年4月至12月，连续纳入27例经活检确诊、计划接受NAC的乳腺癌女性患者，最终24例完成方案。样本来源为单中心，患者为II–III期浸润性导管癌（AJCC分期）。主要关键技术方法包括：①多模态成像：在NAC前和NAC后2–3周分别进行[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET/MRI（注射后约30分钟，剂量1.8–2.2 MBq/kg）、[¹⁸F]FDG PET/CT（注射后60分钟，剂量3.7–5.5 MBq/kg）和对比增强MRI（3.0-T Philips Ingenia系统），所有检查间隔至少24小时；②图像分析：由两名核医学医师独立阅片，使用PET VCAR软件，参数包括SUVmax、SUVmean、SULmax、SULmean、SULpeak、代谢肿瘤体积（MTV）、FAP肿瘤体积（FTV）、总病灶糖酵解（TLG）、总病灶FAP摄取（TLF）和肿瘤背景比（TBR）及其基线-治疗后百分比变化；MRI反应评估基于肿瘤大小、表观扩散系数和残留强化；③病理评估：手术标本进行连续组织病理学检查，pCR定义为乳腺和腋窝淋巴结无残留浸润癌（ypT0/isN0M0），使用小鼠抗FAP抗体进行免疫组织化学染色，评估基质FAP阳性面积评分（0–3分）；④统计分析：采用LASSO回归进行特征选择，ROC分析计算AUC、灵敏度、特异度、准确度，DeLong检验比较AUC，Benjamini-Hochberg方法控制假发现率（FDR）。

**研究结果**

**患者特征与病理评估**：24例患者中，16例行改良根治术，8例行保乳术；19例行腋窝淋巴结清扫，5例仅行前哨淋巴结活检。患者层面pCR率为54.17%（13/24），原发病灶pCR率为60.00%（15/25个病灶），腋窝淋巴结pCR率为72.73%（32/44个转移淋巴结）。

**临床病理特征与pCR的关系**：无临床病理因素与原发肿瘤pCR显著相关。对于腋窝淋巴结反应，治疗后中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）在pCR组显著低于非pCR组（中位数2.17 vs 2.72，P=0.03）。

**视觉评估**：对于原发病灶，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04视觉评估准确度高于[¹⁸F]FDG，但差异无统计学意义。对于腋窝淋巴结pCR，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04视觉评估诊断性能显著高于[¹⁸F]FDG（P<0.01），灵敏度87.50%，特异度84.21%，准确度85.19%。

**定量参数分析**：对于原发病灶pCR，治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04的SUVmax、SUVmean、SULmax、SULmean、SULpeak和TBR在pCR组显著降低（所有P<0.05），经FDR校正后SUVmax、SULmax、SULmean和TBR仍显著；而治疗后[¹⁸F]FDG参数无显著关联。百分比变化中，ΔFTV%和ΔTLF%在[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04上显著，ΔSULpeak%和ΔTBR%在[¹⁸F]FDG上经FDR校正后仍显著。对于腋窝淋巴结pCR，治疗后所有[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04参数均显著降低且经FDR校正后仍显著（所有q≤0.038）；[¹⁸F]FDG无显著参数。对比增强MRI：原发灶中13个MRI阴性、12个阳性，pCR在11个阴性中观察到（P<0.05）；27个腋窝腔室中17个MRI阴性、10个阳性，pCR在15个阴性中观察到（P<0.05）。

**ROC分析**：经LASSO特征选择，预测原发灶pCR的最佳参数为治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 SUVmax（AUC 0.84，灵敏度80.00%，特异度80.00%，准确度80.00%），而[¹⁸F]FDG的最佳参数为ΔTBR%（AUC 0.747），两者差异无统计学意义（DeLong检验P>0.05）。预测腋窝淋巴结pCR的最佳参数为治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 SULmean（AUC 0.89，灵敏度91.67%，特异度81.25%，准确度84.09%），[¹⁸F]FDG的最佳参数为ΔSULmax%（AUC 0.669），DeLong检验显示[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04显著优于[¹⁸F]FDG（P<0.05）。MRI对原发灶和淋巴结的AUC分别为0.733和0.770。

**FAP免疫组化关联**：在9例患者配对标本中，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 SUVmax与基质FAP评分呈正相关（Spearman ρ=0.94，P<0.001），SUVmax下降百分比与FAP表达下降百分比正相关（ρ=0.84，P=0.005），pCR组织中FAP表达极低。

**HER2亚组分析**：探索性分析显示，HER2阳性患者中基线和治疗后参数均显示较高诊断性能，但亚组样本量小，结果应谨慎解读。

**结论与讨论**

本研究表明，在乳腺癌NAC后反应评估中，治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET在所有三种影像学模式中与病理反应关联最强。具体而言，治疗后SUVmax是评估原发灶反应的最佳参数，而治疗后SULmean对腋窝淋巴结诊断性能最高。相比之下，[¹⁸F]FDG的最佳指标仅显示中等判别能力，对比增强MRI虽临床有用，但提供的信息不如[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04参数。这些发现提示FAP靶向成像可能为NAC后反应评估提供生物学上有意义的途径，尤其当残留肿瘤负荷低但治疗相关基质重塑仍活跃时。研究结果与既往FAPI成像证据一致，并增加了头对头比较的增量价值。关键优势在于分别评估原发灶和腋窝淋巴结反应：对于腋窝淋巴结，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04成像显示出比[¹⁸F]FDG更清晰的定性和定量分离，这具有临床意义，因为NAC后腋窝状态是预后和局部区域治疗决策的关键决定因素。配对组织分析中FAP表达与FAPI摄取的相关性支持了该方法的生物学合理性。研究结论（翻译原文Conclusion部分）：在接受NAC的乳腺癌患者中，治疗后[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET在预测病理反应方面显示出良好性能。对于原发灶，其诊断性能数值上高于[¹⁸F]FDG PET；对于腋窝淋巴结，其判别性能显著更高。FAPI摄取与基质FAP表达的一致性支持了该方法的生物学有效性。因此，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04 PET可作为NAC后反应评估的有价值辅助手段，尤其在腋窝区域，但需在更大规模多中心队列中进一步验证。