《Gastric Cancer》：Therapeutic management of resectable mismatch-repair deficient/microsatellite instability-high gastroesophageal adenocarcinoma: a real-world analysis from Austria
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背景：错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定高（MSI-H）胃食管腺癌（GEA）与良好预后相关，但围手术期化疗获益有限。尽管基于免疫检查点抑制（ICI）的方法在早期研究中显示出有前景的活性，但最佳治疗组合和非手术治疗（NOM）在可切除疾病中的可行性仍不清楚。方
背景：错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定高（MSI-H）胃食管腺癌（GEA）与良好预后相关，但围手术期化疗获益有限。尽管基于免疫检查点抑制（ICI）的方法在早期研究中显示出有前景的活性，但最佳治疗组合和非手术治疗（NOM）在可切除疾病中的可行性仍不清楚。方法：这项探索性、回顾性、多中心、真实世界研究纳入了55例可切除dMMR/MSI-H GEA患者，根据治疗策略（化疗、化学免疫治疗、免疫治疗和初始切除）进行分组、描述和比较。评估了病理学和临床完全缓解（pCR、cCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果：患者接受了化疗（n=10）、化学免疫治疗（n=16）、免疫治疗（n=13）或初始切除且无后续系统治疗（n=16）。45例（82%）患者接受了手术切除。pCR率在化疗组为22%（2/9），化学免疫治疗组为27%（4/15），免疫治疗组（即双药ICI）为100%（5/5）。NOM患者的总cCR率为33%（3/9），其中免疫治疗亚组为37.5%（3/8），化学免疫治疗亚组为0%（0/1）。完全缓解率（pCR/cCR）与PD-L1 CPS≥10显著相关（p=0.027）。结论：据研究人员所知，这项真实世界研究首次评估了可切除MSI-H/dMMR GEA患者中广泛治疗组合的疗效，显示出有意义的抗肿瘤活性，特别是双药ICI。鉴于在此背景下进行随机前瞻性试验的挑战，这些真实世界数据可能支持临床医生指导治疗决策。
**论文解读**
**研究背景与问题**
胃食管肿瘤是全球疾病负担的主要组成部分，多数患者确诊时已处于晚期。对于可切除的胃食管腺癌（GEA，gastroesophageal adenocarcinoma），多模式治疗（手术联合围手术期化疗）是根治性治疗的标准方案。然而，错配修复缺陷（dMMR，deficient mismatch repair）/微卫星不稳定高（MSI-H，microsatellite instability-high）这一分子亚型在GEA中发生率约4%–22%，且多见于老年、合并症较多的患者，其预后相对较好，但围手术期化疗的获益有限。已有早期研究显示，基于免疫检查点抑制（ICI，immune checkpoint inhibition）的方法在可切除dMMR/MSI-H GEA中展现出有前景的抗肿瘤活性，尤其是双药ICI（如nivolumab联合ipilimumab）可诱导高病理完全缓解（pCR，pathological complete response）率。然而，最佳治疗组合（如化疗联合ICI、单纯ICI，或是否需要化疗作为基础）以及非手术治疗（NOM，non-operative management）在可切除疾病中的可行性仍不明确。由于该亚组患者数量稀少，随机对照试验难以开展，现有数据多来自小样本II期研究或大型研究的亚组分析，且缺乏不同治疗策略之间的直接比较。因此，真实世界数据对于指导临床决策尤为重要。本研究旨在通过奥地利多中心真实世界队列，系统评估不同治疗策略（围手术期化疗、化学免疫治疗、免疫治疗及初始切除）在可切除dMMR/MSI-H GEA患者中的疗效与结局。
**技术方法**
这是一项探索性、回顾性、多中心真实世界研究，纳入2014年1月1日至2025年8月15日期间在奥地利五家医疗机构（维也纳医科大学、萨尔茨堡帕拉塞尔苏斯医科大学、林茨Ordensklinikum Linz、Zams圣文森特医院、圣约瑟夫医院）治疗的55例可切除dMMR/MSI-H GEA患者。患者根据治疗策略分为四组：化疗组（n=10）、化学免疫治疗组（n=16）、免疫治疗组（n=13）和初始切除组（n=16，未接受术前或术后系统治疗）。主要终点为接受手术患者的pCR率和接受NOM患者的临床完全缓解（cCR，clinical complete response）率，次要终点包括无进展生存期（PFS，progression-free survival）和总生存期（OS，overall survival）。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间比较使用log-rank检验，完全缓解率与临床特征的相关性采用卡方检验或Fisher精确检验。
**研究结果**
**1. 整体队列患者特征**
55例患者中位随访29.1个月（95% CI 21.1–40.4个月）。所有患者均为dMMR和/或MSI-H（98%通过免疫组化确认，66%通过PCR确认），2例（4%）为HER2阳性。基线特征显示，中位年龄较高，原发肿瘤部位以胃部为主，PD-L1联合阳性评分（CPS，combined positive score）普遍较高。
**2. 不同治疗亚组的患者与肿瘤特征**
四组在年龄（p<0.001）、原发肿瘤部位（p<0.001）、临床分期（p=0.001）和随访时间（p=0.003）上存在显著差异。免疫治疗组患者年龄更大，更多为胃部原发肿瘤，且临床分期更早。初始切除组则以早期患者为主。
**3. 系统治疗方案**
化疗组最常用方案为FLOT（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂/多西他赛，60%）。化学免疫治疗组均接受抗PD-1/PD-L1抑制剂联合FOLFOX或FLOT方案。免疫治疗组中，接受手术切除的5例患者均采用新辅助双药ICI（nivolumab+ipilimumab），其中1例继续辅助治疗；接受NOM的患者中，50%采用双药ICI，50%采用抗PD-1单药治疗。
**4. 按诊断年份的治疗分组**
2014–2025年间，自2022年起ICI方案的应用比例显著增加（2022年58%，2025年100%），但未达到统计学显著性（p=0.066）。
**5. 手术与NOM**
45例（82%）患者接受了手术切除。化疗组中9例接受手术，pCR率22%（2/9）；化学免疫治疗组15例手术，pCR率27%（4/15）；免疫治疗组5例手术，pCR率100%（5/5），且均接受双药ICI。NOM患者共10例，总cCR率为33%（3/9），其中免疫治疗亚组（8例可见评估）cCR率为37.5%（3/8），化学免疫治疗亚组（1例）未观察到cCR。完全缓解（pCR+cCR）率与PD-L1 CPS≥10显著相关（p=0.027）。
**6. 按治疗亚组的PFS与OS**
ICI方案组（免疫治疗±化疗）的中位OS为64.4个月，非ICI方案组（化疗+初始切除）中位OS未达到（p=0.87）；ICI方案组中位PFS为64.4个月，非ICI方案组为55.4个月（p=0.096）。36个月OS率在化疗组、化学免疫治疗组、免疫治疗组和初始切除组分别为88%、91%、100%和68%；36个月PFS率分别为67%、91%、100%和42%。
**讨论与结论**
本研究显示，奥地利可切除dMMR/MSI-H GEA的治疗策略随时间显著变化，ICI方案的应用日益增加。新辅助双药ICI在本队列中显示出极高的pCR率（100%），优于既往研究（NEONIPIGA试验约60%，INFINITY试验约60%）。在NOM患者中，cCR仅出现在双药ICI组，提示双药联合可能优于单药。化学免疫治疗组的pCR率（27%）与MATTERHORN试验中MSI-H亚组（28%）相当，但各研究间差异较大，是否需要化疗基础仍存争议。ICI方案组在PFS上呈现数值优势，但未达统计学意义，可能与基线不平衡（初始切除组分期更早）及随访时间较短有关。PD-L1 CPS≥10与更高完全缓解率相关，但作为生物标志物存在局限性，未来需结合肿瘤浸润T细胞、T细胞受体克隆多样性等免疫微环境特征进行多维评估。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小、随访时间不均衡等，但作为已知最大规模的真实世界队列，本研究首次比较了多种治疗策略，为临床决策提供了重要参考。
**结论**：据研究人员所知，这项真实世界研究首次评估了可切除MSI-H/dMMR GEA患者中广泛治疗组合的疗效，显示出有意义的抗肿瘤活性，特别是双药ICI。鉴于在此背景下进行随机前瞻性试验的挑战，这些真实世界数据可能支持临床医生指导治疗决策。
