**论文解读：日本I期食管鳞状细胞癌放化疗与手术切除的成本效果分析**

**研究背景与现存问题**

在日本，食管癌是常见的恶性肿瘤之一，根据国立癌症中心的数据，2019年发病率为每10万人20.9例，死亡率为每10万人8.9例。根据日本食管癌学会的全国食管癌登记数据，I期（TNM第8版）患者占比最高，达39.2%。日本临床肿瘤研究组（JCOG）的JCOG0502研究比较了食管切除术与放化疗（CRT）对I期食管鳞状细胞癌的疗效。结果显示，CRT组的总生存期（OS）不劣于手术治疗（ST）组（风险比[HR] 1.052 [95%置信区间[CI] 0.674–1.640]），但ST组获得了更长的无进展生存期（PFS）（HR: 1.478 [95% CI 1.01–2.16]）。因此，日本食管癌诊疗指南（GL2022）建议考虑ST，同时也推荐对希望保留食管的患者进行CRT治疗，随后进行适当的监测和挽救治疗。

除了OS和PFS，在选择治疗方式时必须考虑健康相关生活质量（HRQOL）。已有少数关于接受ST或CRT治疗的食管癌患者HRQOL的报道，然而，这些研究结果并不一致。例如，Ariga等研究显示CRT患者的HRQOL显著优于ST，而Chen等则得出结论，对于生活质量问卷（QLQ-C30）的某些项目，ST的HRQOL优于CRT。Sunde等认为，ST和CRT的优势因QLQ调查项目而异。因此，关于早期食管癌患者接受ST与CRT治疗的HRQOL评估仍存在不确定性。

此外，近年来从卫生经济学角度进行的评估日益重要。自20世纪90年代以来，各国已采用卫生技术评估（HTA）和医疗保健政策决策方法，用以确定药品和医疗技术是否可由公共保险报销并设定价格。2021年，日本医疗质量委员会发布的临床指南制定手册中包含了评估卫生经济的章节。其他国家已对食管癌治疗进行了卫生经济学评估，但基于日本保险制度，尚缺乏针对I期食管癌CRT与ST的成本效果比较研究。

因此，研究人员开展了此项研究，旨在分析ST与CRT治疗食管癌的成本效果和HRQOL，以支持治疗方案的制定并指导医疗政策。

**研究内容与结论**

研究人员开展了一项基于模型的经济学评估，开发了一个分区生存分析模型（PartSA），用于评估CRT与ST相比治疗I期食管癌的成本效果。该模型将ST患者分为三个状态：“食管切除术后无进展生存期（PFS）”、“食管切除术后进展性疾病（PD）生存期”和“死亡”。由于CRT患者可保留食管生存，因此分为四个状态：“保留食管PFS”、“保留食管PD”、“食管切除术后PD”和“死亡”。模型预测了两种治疗方案的长期医疗成本、生存时间和质量调整生命年（QALYs）。研究数据来源于JCOG0502试验的生存曲线，效用值通过将EORTC QLQ-C30数据映射到EQ-5D-5L的算法估算，成本数据则基于日本公共医疗支付者的角度，仅考虑直接医疗成本，来源于诊断程序组合/按日付费系统（DPC/PDPS）和日本医疗数据中心（JMDC）的索赔数据库。

研究结论表明，在日本，对于I期食管癌，如果可接受的ICER阈值为50,000美元/QALY，则CRT可能比ST更具成本效果。该研究发表在《International Journal of Clinical Oncology》。

**主要关键技术方法**

1. **分区生存分析模型（PartSA）**：用于模拟患者在不同健康状态（PFS、PD、死亡）间的转移，并预测长期成本和健康产出，数据来源于JCOG0502临床试验的Kaplan-Meier生存曲线参数化拟合。
2. **效用值映射算法**：利用Hagiwara等开发的算法，将欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）得分转换为欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）效用值，以反映日本普通人群的健康偏好。
3. **成本核算**：基于日本诊断程序组合/按日付费系统（DPC/PDPS）和日本医疗数据中心（JMDC）的索赔数据库，估算直接医疗成本。
4. **敏感性分析**：包括单因素确定性敏感性分析（以龙卷风图呈现）和基于1000次二阶蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析，以评估模型参数不确定性对结果的影响，并绘制成本效果可接受曲线。

**研究结果**

1. **基础案例分析**：通过分区生存分析模型，研究人员估算出CRT组相对于ST组的增量QALY为0.630，虽然CRT的初始治疗成本较低，但其总增量医疗成本为26,313美元，导致增量成本效果比（ICER）为41,742美元/QALY。

2. **敏感性分析**：确定性敏感性分析结果显示，对ICER影响最大的参数是CRT组中保留食管状态下的进展性疾病（PD）效用权重，ICER的变异范围为37,113美元/QALY至47,690美元/QALY。概率敏感性分析的成本效果可接受曲线表明，在支付意愿阈值分别为50,000、75,000和100,000美元/QALY时，CRT被认为比ST更具成本效果的概率分别为59.3%、67.5%和75.8%。对总生存期（OS）的敏感性分析显示，当ST组的OS风险比（HR）设定为1.016时，其ICER超过了50,000美元/QALY的下限。

3. **情景分析**：在情景分析1中，调整了年龄差异后，ICER增至56,751美元/QALY。在情景分析2中，调整了PFS期的随访成本后，ICER为42,597美元/QALY，仍低于预设阈值。阈值分析显示，当CRT组随访成本增加至1.315倍或ST组减少至0.526倍时，ICER会超过阈值。在情景分析3中，考虑到复发后使用免疫检查点抑制剂（ICI），ICER升至125,401美元/QALY，超过了预设的上限。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究估算的ICER为41,742美元/QALY，低于日本用于价格调整的50,000美元/QALY阈值，表明CRT在成本效果上可能优于ST。然而，敏感性分析结果并非完全稳健，因为ST组通过微创手术和围手术期辅助治疗可能增加QALY，而CRT组引入调强放疗（IMRT）可能提高QOL但增加初始成本。此外，研究使用的效用值来源于Ariga等的研究，而其他研究结果存在不一致性。当考虑年龄差异时，CRT的优越性减弱。如果ST的OS略优于CRT，则ST可能更具成本效果。自2018年起，ICI在日本已纳入公共保险用于复发食管癌，其高昂成本使ICER显著增加至125,401美元/QALY，但研究数据不足以进行详细的ICI成本效果建模，这将是未来研究的重要方向。研究的创新之处在于使用了JMDC索赔数据库来评估真实世界背景下的成本效果，并应用了日本偏好映射算法估算效用值。研究的局限性包括：JMDC数据缺乏临床分期信息、疾病进展依赖分析定义、未能包含内镜治疗数据、生存概率基于视觉拟合而非个体患者数据、难以构建包含设施特定系数的模型以及保险费用每两年修订一次带来的不确定性。

**研究结论**：在日本，对于I期食管癌，CRT很可能比ST更具成本效果。尽管需要进一步调查日本患者的资源消耗、HRQOL和临床获益，但研究人员的方法有望支持临床和政策决策。