一种动力学上惰性的铂类抗肿瘤药物，可通过氧化应激介导的DNA损伤来克服由p53突变引发的化疗耐药性

《Medical Oncology》：A kinetically inert platinum antitumor agent overcomes mutant p53-driven chemoresistance via oxidative stress-mediated DNA damage

　　

摘要

治疗耐药性是一种复杂且多方面的病理现象，通常由p53肿瘤抑制基因的突变所引发。这会导致肿瘤复发，从而对患者的预后产生不利影响。因此，开发能够同时抑制肿瘤增殖并克服耐药机制的有效化疗药物至关重要。最近，我们发现了化合物4，这是一种动力学上不活跃的铂基抗肿瘤药物，它能够绕过铂类药物的耐药性，同时具有较低的肾毒性。然而，其在耐药情况下的效力尚未得到研究。在本研究中，我们利用经过工程改造、缺乏p53基因的卵巢（SKOV3）和胃癌（KATOIII）癌细胞系——这些细胞系表达热点p53突变体（p53^mut）——以及患者来源的肿瘤细胞，来评估化合物4对由p53突变引发的铂耐药癌症的疗效。虽然表达p53^mut的细胞对铂类药物的敏感性存在差异，但化合物4无论在何种p53突变状态下都表现出更强的细胞毒性。这种增强的疗效归因于其能够引发持续的DNA损伤，而DNA修复功能的缺陷进一步加剧了这一状况，导致无法形成有效的损伤反应。此外，化合物4还会引起显著的线粒体去极化，进而产生持续的氧化应激环境。化合物4介导的氧化应激在其强大的细胞毒性作用中起着关键作用，因为使用抗氧化剂抑制活性氧（ROS）可以显著降低细胞死亡率和γ-H2AX水平。总体而言，这些结果凸显了化合物4作为一种强大药物的潜力，它能够针对癌细胞发挥作用，无论其p53突变状态如何，从而克服铂类药物的耐药性。