戊四硝酯通过靶向TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，缓解慢性低灌注引起的血管性认知障碍大鼠模型中的神经炎症和代谢功能障碍

《Metabolic Brain Disease》：Pentoxifylline targets TLR4/MyD88/NF-κB signaling to ameliorate neuroinflammation and metabolic dysfunction in a rat model of chronic hypoperfusion-induced vascular cognitive impairment

　　

摘要

由慢性脑低灌注引起的血管性认知障碍目前尚无有效的疾病修饰疗法。我们研究了具有双重血液流变学和抗炎作用的甲基黄嘌呤磷酸二酯酶抑制剂戊四硝酯是否能减轻大鼠模型中的类似血管性认知障碍的认知及炎症异常。3个月大的雄性Sprague–Dawley大鼠被分为双侧颈总动脉阻塞组或假手术组。术后24小时开始，这些大鼠分别接受戊四硝酯（60 mg/kg/天，经口给药）或溶剂处理，持续28天。空间认知能力通过莫里斯水迷宫进行评估；神经元损伤、小胶质细胞活化以及葡萄糖代谢情况则通过组织学、免疫荧光、1?F-FDG PET/CT和西方印迹法进行研究。系统性和海马区的细胞因子水平通过多重免疫测定法检测；TLR4/MyD88/NF-κB信号通路则通过RNA测序和西方印迹法进行分析。双侧颈总动脉阻塞会导致逐渐加重的认知功能下降，但体重并无持续下降，同时伴有CA1区神经元损伤、小胶质细胞增殖，以及血浆和海马区IL-1β、IL-2、IL-17和TNF-α水平的显著升高。戊四硝酯能够缩短大鼠的逃脱潜伏时间，恢复其在平台试验中的穿越行为，保持神经元形态，抑制Iba-1?/Ki67?阳性小胶质细胞的增殖，并降低这四种细胞因子的水平。从机制上来看，戊四硝酯可降低TLR4、MyD88和NF-κB p65的mRNA及蛋白表达，减少NF-κB p65向细胞核的转移，还能部分逆转前额叶和海马区的葡萄糖代谢异常。外周血液中的IL-1β和IL-17水平与认知功能损害呈正相关。综上，戊四硝酯可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，同时缓解低灌注相关的神经炎症、神经元损伤及葡萄糖代谢异常，因此有望成为早期干预血管性认知障碍的候选药物。

图形摘要